Общая физиология возбудимых тканей

01Понятия возбудимости, раздражимости и возбуждения

В курсе нормальной физиологии понимание функционирования живых систем начинается с разграничения фундаментальных свойств протоплазмы: раздражимости, возбудимости и процесса возбуждения.

Раздражимость и возбудимость: общебиологический и специализированный уровни

• Раздражимость — это универсальное биологическое свойство всех без исключения живых клеток изменять свой метаболизм, ионную проницаемость или морфологическое состояние в ответ на воздействие факторов внешней или внутренней среды (раздражителей). Раздражимостью обладают бактерии, растительные клетки, фибробласты соединительной ткани, эритроциты и эпителиоциты.

• Возбудимость — это специализированное свойство высокодифференцированных тканей отвечать на раздражение возникновением специфического процесса — возбуждения, первичным маркёром которого является быстрое колебание мембранного потенциала (потенциал действия). Возбудимость представляет собой филогенетически более высокую ступень развития раздражимости.

Ткани, относящиеся к возбудимым

К возбудимым тканям в организме человека традиционно относят:

1. Нервную ткань (нейроны) — функция генерации, обработки и сверхбыстрого проведения закодированной информации в виде пачек электрических импульсов.

2. Мышечную ткань (скелетную, гладкую и сердечную) — функция электромеханического сопряжения и генерации механической силы или укорочения (сокращения).

3. Секреторный эпителий желез (некоторые авторы выделяют железистую ткань в качестве самостоятельной возбудимой ткани) — генерация рецепторных или секреторных потенциалов, запускающих экзоцитоз специфического секрета.

Физиологическая сущность процесса возбуждения

Возбуждение — это сложный физиологический процесс, характеризующийся комплексом взаимосвязанных изменений в ткани:

• Электрические изменения: сдвиг трансмембранной разности потенциалов, локальный деполяризационный ответ или распространяющийся потенциал действия (ПД).

• Ионные изменения: кратковременное резкое перераспределение потоков ионов $\text{Na}^+$, $\text{K}^+$, $\text{Ca}^{2+}$ и $\text{Cl}^-$ через потенциалзависимые каналы цитоплазматической мембраны.

• Метаболические и термические изменения: усиление гидролиза АТФ, активация ионных насосов (в первую очередь $\text{Na}^+/\text{K}^+$-АТФазы), усиление гликолиза или окислительного фосфорилирования с выделением тепла.

• Специфический функциональный ответ: мышечное сокращение, синаптический выброс медиатора или секреция ферментов и гормонов.

Таким образом, возбуждение является активным процессом, при котором ткань реализует запасенную в виде трансмембранных электрохимических градиентов потенциальную энергию для выполнения специфической физиологической работы.

02Классификация раздражителей возбудимых тканей

Раздражитель (стимул) — это любой фактор внешней или внутренней среды, воздействующий на возбудимую структуру и способный вызвать в ней физиологическую реакцию. В физиологических исследованиях и клинической практике раздражители классифицируют по нескольким ключевым критериям.

Классификация по качественной природе (модальности)

1. Физические раздражители:

   • Механические (удар, давление, растяжение волокна, вибрация, акустические волны).

   • Термические (нагревание или охлаждение, модулирующее кинетику ионных каналов и метаболизм).

   • Электрические (постоянный, переменный или импульсный ток). Электрический ток является универсальным, дозируемым и физиологически наиболее адекватным экспериментальным раздражителем, поскольку его параметры (амплитуда, длительность, частота, форма) легко поддаются точному контролю, а сам он не вызывает необратимых разрушений ткани при адекватных дозировках.

   • Оптические (световые кванты определенной длины волны, воздействующие на фоторецепторы сетчатки).

2. Химические раздражители:

   • Ионы (изменение концентрации $\text{K}^+$, $\text{Ca}^{2+}$, $\text{H}^+$ в интерстиции).

   • Нейромедиаторы (ацетилхолин, норадреналин, глутамат, ГАМК).

   • Гормоны, цитокины, фармакологические препараты, кислоты, щелочи.

3. Биологические раздражители:

   • Бактериальные токсины, продукты клеточного распада, антигенные комплексы, ферменты.

Классификация по физиологической адекватности

• Адекватные раздражители — это стимулы, к восприятию которых данная структура филогенетически и онтогенетически приспособлена и обладает специализированным рецепторным аппаратом с чрезвычайно низким порогом возбудимости. Например, кванты света для палочек и колбочек сетчатки глаза, колебания давления эндолимфы для волосковых клеток органа Корти, нервный импульс для постсинаптической мембраны концевой двигательной пластинки.

• Неадекватные раздражители — стимулы, для восприятия которых ткань не имеет специализированных рецепторных структур. Они способны вызвать возбуждение только при значительно большей силе воздействия (высокий порог). Например, механический удар по глазному яблоку («искры из глаз»), сильный электрический ток, приложенный к нервному стволу или скелетной мышце.

Классификация по силе (интенсивности)

Относительно порога возбудимости ткани выделяют:

• Подпороговые раздражители — стимулы, сила которых недостаточна для генерации распространяющегося потенциала действия. Они вызывают лишь пассивный электротон или градуальный подпороговый местный ответ (локальный потенциал).

• Пороговые раздражители — стимулы минимальной силы, способные вызвать деполяризацию мембраны до критического уровня и инициировать распространяющийся потенциал действия.

• Сверхпороговые (надпороговые) раздражители — стимулы, интенсивность которых превышает пороговую величину. Они делятся на субмаксимальные (вызывающие неполный ответ сложной структуры), максимальные (вовлекающие 100% элементов) и супрамаксимальные (превышающие максимальные, но не увеличивающие ответ целой структуры).

03Пороги и параметры возбудимости: мембранные механизмы

Количественная мера возбудимости любой живой ткани определяется ее порогом раздражения. Между порогом и возбудимостью существует строгая обратная зависимость: чем ниже порог раздражения, тем выше возбудимость ткани, и наоборот.

Порог силы и критический уровень деполяризации (КУД)

Порог силы — это минимальная амплитуда раздражителя, достаточная для генерации потенциала действия. Чтобы понять его клеточную природу, необходимо сопоставить мембранный потенциал покоя (МПП, $E_0$) и критический уровень деполяризации ($E_{\text{кр}}$ или КУД):

• Потенциал покоя ($E_0$) поддерживается преимущественно диффузией ионов калия через открытые калиевые каналы утечки и электрогенной работой $\text{Na}^+/\text{K}^+$-насоса (составляет от $-60$ до $-90\text{ мВ}$ в зависимости от типа клетки).

• Критический уровень деполяризации ($E_{\text{кр}}$) — это такое значение мембранного потенциала (обычно около $-50\dots-55\text{ мВ}$), при котором входящий натриевый ток через потенциалзависимые быстрые $\text{Na}^+$-каналы уравновешивает, а затем превышает суммарный выходящий калиевый ток и ток утечки. В этой точке развивается лавинообразное открытие активационных ворот ($m$-ворот) натриевых каналов по механизму положительной обратной связи (регенеративная деполяризация Ходжкина).

Пороговый потенциал (дельта V)

Разность между потенциалом покоя и критическим уровнем деполяризации называется пороговым потенциалом:

Величина $\Delta V$ является прямым отражением возбудимости мембраны:

1. При уменьшении $\Delta V$ (например, при легкой деполяризации, когда мембранный потенциал приближается к КУД, а инактивация натриевых каналов еще минимальна) пороговый потенциал падает, а возбудимость ткани возрастает.

2. При увеличении $\Delta V$ (например, при гиперполяризации мембраны под действием тормозных медиаторов или анодного тока) для достижения КУД требуется сдвинуть потенциал на большую величину. Порог возрастает, возбудимость ткани снижается.

3. Сдвиг КУД в сторону нуля (например, при блокаде части натриевых каналов местными анестетиками или при медленной деполяризации) увеличивает $\Delta V$, что также приводит к снижению возбудимости.

Местный ответ против распространяющегося потенциала действия

При действии подпороговых стимулов мембранный потенциал смещается незначительно. Если деполяризация составляет более $50\%$ от пороговой, возникает местный ответ (градуальный локальный потенциал).

04Закон силы-времени: реобаза, полезное время и хронаксия

Возникновение возбуждения определяется не только силой стимула, но и длительностью его воздействия на ткань. Закон силы-длительности (закон Гоорвега — Вейсса — Лапика) отражает фундаментальное правило: чем меньше сила действующего тока, тем больше времени требуется для вызова возбуждения, и наоборот.

Кривая силы — длительности (кривая Лапика)

Графическая зависимость пороговой силы тока от длительности его действия имеет форму равносторонней гиперболы, асимптотически приближающейся к двум осям координат:

• При бесконечно малой длительности импульса возбуждение не возникает даже при колоссальной силе тока (вследствие емкостных свойств клеточной мембраны, которая не успевает перезарядиться, а также опасности теплового повреждения ткани).

• При силе тока ниже определенного критического значения возбуждение не возникнет никогда, сколь бы долго ток ни пропускался через ткань.

Реобаза и полезное время

• Реобаза ($R$) — это минимальная сила постоянного электрического тока, способная вызвать возбуждение ткани при неограниченной длительности его воздействия. Реобаза измеряется в вольтах (В) или миллиамперах (мА) и характеризует порог силы ткани.

• Полезное время — это минимальное время, в течение которого должен действовать ток пороговой силы (равный строго одной реобазе), чтобы вызвать распространяющееся возбуждение. Дальнейшее увеличение длительности импульса сверх полезного времени физиологически неэффективно и не меняет порога.

Хронаксия и правило Лапика

На практике точное экспериментальное определение полезного времени сопряжено с высокой погрешностью: в пологой части гиперболы минимальные колебания силы тока приводят к огромным смещениям временной координаты. Для преодоления этой проблемы французский физиолог Луи Лапик (1909) предложил измерять время на крутом участке кривой.

• Хронаксия ($Ch$) — это минимальное время, в течение которого должен действовать электрический ток силой в две реобазы ($2R$), чтобы вызвать возбуждение ткани.

Правило Лапика: величина хронаксии обратно пропорциональна скорости возникновения возбуждения и скорости распространения импульса. Чем меньше хронаксия, тем более возбудима и подвижна ткань:

• Толстые миелиновые нервные волокна ($A_\alpha$): хронаксия составляет $0{,}05\dots0{,}1\text{ мс}$.

• Скелетная мышца человека: $0{,}2\dots0{,}5\text{ мс}$.

• Сердечная мышца: $1\dots3\text{ мс}$.

• Гладкие мышцы (кишечник, сосуды): $10\dots50\text{ мс}$ и более.

Клиническое значение (хронаксиметрия)

Хронаксиметрия применяется в неврологии и физиотерапии для оценки функционального состояния нервно-мышечного аппарата:

1. При повреждении или перерезке двигательного нерва наступает денервация скелетной мышцы.

2. В денервированной мышце исчезает нервное влияние, происходит перестройка мембранных рецепторов и каналов, в результате чего хронаксия резко возрастает в $10\dots100$ раз (мышца реагирует только на медленные, длительные импульсы).

3. По мере регенерации аксонов и реиннервации хронаксия возвращается к нормальным значениям, что служит объективным маркёром восстановления проводимости задолго до появления видимых произвольных движений.

05Законы раздражения: закон силы, закон «все или ничего» и закон градиента

Реакция возбудимой ткани на стимуляцию подчиняется ряду строгих биофизических законов, отражающих как поведение одиночных мембран, так и интегративную активность тканевых комплексов.

1. Закон «все или ничего»

Закон «все или ничего» был сформулирован Г. Боудичем (1871) при исследовании сердечной мышцы и подтвержден для одиночных нервных и скелетномышечных волокон:

• Формулировка: подпороговые раздражители не вызывают распространяющегося потенциала действия («ничего»); пороговые и сверхпороговые раздражители любой интенсивности вызывают потенциал действия максимальной для данных условий амплитуды («всё»).

• Клеточный механизм: амплитуда ПД одиночного волокна определяется не энергией внешнего стимула, а электрохимическим потенциалом клетки — градиентом концентраций ионов $\text{Na}^+$ снаружи и внутри и равновесным натриевым потенциалом по уравнению Нернста ($E_{\text{Na}} \approx +40\dots+60\text{ мВ}$). Как только мембрана деполяризуется до КУД, регенеративный натриевый ток открывает все доступные каналы независимо от того, насколько стимул превысил порог.

• Область справедливости: закон строго соблюдается для одиночного нервного волокна, одиночного поперечнополосатого мышечного волокна и функционального синцития миокарда (благодаря наличию нексусов/щелевых контактов возбуждение одной клетки охватывает весь миокард).

2. Закон силы (силовых соотношений)

• Формулировка: для целого органа (скелетной мышцы или нервного ствола) в определенном диапазоне интенсивности стимула амплитуда ответной реакции (сила сокращения мышцы или суммарный составной потенциал действия нерва) пропорциональна силе действующего раздражителя.

• Разрешение мнимого противоречия с законом «все или ничего»: скелетная мышца или нервный ствол состоят из сотен и тысяч изолированных волокон. Разные волокна обладают различным порогом возбудимости:

  1. Пороговый стимул для мышцы возбуждает только наиболее чувствительные волокна с минимальным порогом $\rightarrow$ минимальное сокращение.

  2. Субмаксимальные стимулы по мере нарастания амплитуды тока преодолевают пороги всё большего числа волокон $\rightarrow$ прогрессивное увеличение силы сокращения (явление пространственной суммации/рекрутирования двигательных единиц).

  3. Максимальный стимул вовлекает в возбуждение $100\%$ волокон структуры $\rightarrow$ достигается максимальный ответ.

  4. Супрамаксимальный стимул превышает максимальный, однако амплитуда ответа больше не возрастает, поскольку свободный резерв волокон исчерпан.

3. Закон Дюбуа-Реймона (закон градиента и аккомодации)

• Формулировка: раздражающее действие электрического тока зависит не только от его абсолютной силы, но и от скорости нарастания силы тока во времени (градиента $\frac{dI}{dt}$ или крутизны нарастания импульса).

• Явление аккомодации: если постоянный электрический ток нарастает слишком полого и медленно, возбуждение в ткани не возникает вовсе, даже если конечная сила тока многократно превышает исходную реобазу. Ткань «приспосабливается» к действующему раздражителю.

• Ионный механизм аккомодации:

  • При медленной деполяризации мембраны часть быстрых потенциалзависимых $\text{Na}^+$-каналов успевает перейти в инактивированное состояние ($h$-ворота закрываются) еще до того, как потенциал достигнет исходного КУД.

  • Одновременно начинают медленно открываться потенциалзависимые калиевые каналы, увеличивая выходящий реполяризующий калиевый ток.

  • В результате порог деполяризации непрерывно сдвигается вверх (КУД приближается к нулю), пороговый потенциал $\Delta V$ резко возрастает, и лавинообразный натриевый ток не успевает развиться.

06Полярный закон раздражения и электротон (закон Пфлюгера)

Действие постоянного электрического тока на возбудимую ткань подчиняется полярному закону, открытому Э. Пфлюгером (1859). Эффекты тока принципиально различаются под катодом (отрицательным электродом) и анодом (положительным электродом) в моменты замыкания, протекания и размыкания цепи.

Физический электротон

При пропускании постоянного подпорогового тока через нерв или мышцу возникают пассивные сдвиги трансмембранного потенциала:

• Катэлектротон: под катодом (отрицательный полюс) на наружной поверхности мембраны накапливаются отрицательные заряды, что компенсирует избыток положительных зарядов снаружи клетки. Происходит частичная деполяризация мембраны (потенциал покоя уменьшается по абсолютной величине).

• Анэлектротон: под анодом (положительный полюс) на наружной поверхности мембраны скапливаются дополнительные положительные заряды, увеличивая трансмембранную разность зарядов. Происходит гиперполяризация мембраны (потенциал покоя возрастает по абсолютной величине).

Физиологический электротон (изменения возбудимости под электродами)

Изменения мембранного потенциала закономерно меняют уровень возбудимости ткани:

1. Под катодом при замыкании: вследствие деполяризации мембранный потенциал приближается к критическому уровню деполяризации (КУД). Пороговый потенциал $\Delta V$ падает $\rightarrow$ возбудимость ткани кратковременно повышается.

2. Под анодом при замыкании: вследствие гиперполяризации мембранный потенциал отдаляется от КУД. Пороговый потенциал $\Delta V$ увеличивается $\rightarrow$ возбудимость ткани падает.

3. Катодическая депрессия: если катодический ток действует длительно, возбудимость под катодом вторично снижается из-за развития инактивации $\text{Na}^+$-каналов и стойкого калиевого тока.

4. Анодная экзальтация: длительная гиперполяризация под анодом снимает часть исходной фоновой инактивации $\text{Na}^+$-каналов ($h$-ворота максимально раскрываются), снижая пороговые требования при быстром снятии тока.

Полярный закон раздражения Пфлюгера

• При замыкании цепи постоянного тока возбуждение всегда первично возникает под катодом ($K$-замыкательное сокращение), так как именно здесь происходит деполяризация клеточной мембраны до КУД.

• При размыкании цепи постоянного тока возбуждение может возникнуть под анодом ($A$-размыкательное сокращение) при условии достаточной силы и длительности предшествующего тока. Механизм феномена анодного размыкания: быстрое выключение анодного тока устраняет гиперполяризацию, мембранный потенциал совершает отскок к исходному уровню на фоне реактивированных натриевых каналов и сниженного калиевого сопротивления, пересекая порог КУД.

07Лабильность (функциональная подвижность) возбудимых тканей по Н. Е. Введенскому

Понятие лабильности (или функциональной подвижности) было введено в физиологию выдающимся русским физиологом Николаем Евгеньевичем Введенским (1886–1892). Оно характеризует скоростные и частотные возможности возбудимой ткани при ритмическом раздражении.

Определение и мера лабильности

• Лабильность — это способность возбудимой ткани воспроизводить максимальное количество циклов возбуждения (потенциалов действия) в единицу времени в точном соответствии с ритмом наносимых раздражений без трансформации частоты.

• Мера лабильности выражается максимальным числом импульсов (Гц или имп/с), которое ткань способна генерировать и проводить в секунду без искажения ритма.

Биофизическая детерминанта лабильности: рефрактерность

Лабильность ткани жестко лимитируется длительностью фазы абсолютной рефрактерности (периода полной невозбудимости):

где $T_{\text{АРП}}$ — продолжительность периода абсолютной рефрактерности.

Во время пика потенциала действия быстрые натриевые каналы полностью инактивированы ($h$-ворота закрыты), и никакой, даже сколь угодно сильный стимул не способен вызвать повторный ответ. Пока каналы не реактивируются в фазе относительной рефрактерности, ткань не может сгенерировать новый импульс.

• Чем короче абсолютный рефрактерный период, тем быстрее восстанавливается исходное функциональное состояние мембраны, тем выше лабильность.

• Наоборот, удлинение рефрактерного периода неминуемо ведет к падению лабильности.

Сравнительная характеристика лабильности различных структур

Возбудимые образования организма существенно различаются по уровню лабильности:

1. Толстые миелиновые нервные волокна типа $A_\alpha$: лабильность достигает $500\dots1000\text{ имп/с}$ (период рефрактерности около $1\text{ мс}$). Нерв является наиболее лабильной структурой организма.

2. Скелетное мышечное волокно: лабильность составляет около $200\dots250\text{ имп/с}$.

3. Сома нейрона ЦНС: около $100\dots200\text{ имп/с}$.

4. Химический нервно-мышечный синапс: лабильность составляет $100\dots150\text{ имп/с}$. Синапс обладает синаптической задержкой (высвобождение, диффузия медиатора, гидролиз ацетилхолинэстеразой) и представляет собой наиболее уязвимое звено — «лабильный барьер» двигательной единицы.

5. Гладкая мышечная ткань: лабильность крайне низкая — единицы герц ($1\dots10\text{ имп/с}$).

Трансформация ритма возбуждения

Если частота ритмических стимулов превышает уровень лабильности ткани, возникает трансформация ритма:

• Трансформация урежения: раздражители, попадающие в период абсолютной рефрактерности от предшествующего импульса, выпадают («гаснут»). Ткань отвечает лишь на каждый второй, третий или четвертый стимул (например, при стимуляции с частотой $300\text{ Гц}$ ткань с лабильностью $100\text{ Гц}$ ответит ритмом $100\text{ Гц}$).

• Трансформация учащения: встречается редко, преимущественно при ритмическом автоколебательном ответе нейронов в условиях следовой деполяризации.

08Учение Н. Е. Введенского о парабиозе и его фазы

Учение о парабиозе (от греч. para — около, возле; bios — жизнь) было создано Н. Е. Введенским (1901) в его классическом труде «Возбуждение, торможение и наркоз». Парабиоз — это общебиологическая закономерность реакции возбудимой ткани на альтерирующее (повреждающее) воздействие, отражающая континуум между физиологическим покоем, стойким возбуждением и необратимой гибелью (некрозом).

Экспериментальная модель и сущность парабиоза

В классическом опыте Введенского на нервно-мышечном препарате лягушки на участок седалищного нерва наносилось альтерирующее воздействие (аппликация хлороформа, кокаина, перевязка лигатурой, раствор хлорида калия, локальное нагревание). Выше зоны альтерации наносилось ритмическое электрическое раздражение редкими (оптимум) и частыми (пессимум) импульсами, а ответом служило сокращение икроножной мышцы.

В основе парабиоза лежит возникновение в альтерированном участке нерва очага нераспространяющегося, стационарного возбуждения:

1. Повреждающий агент вызывает стойкую деполяризацию мембраны клеток.

2. Вследствие деполяризации быстрые натриевые каналы стойко инактивируются, а калиевая проницаемость возрастает.

3. Происходит прогрессивное и резкое падение лабильности в парабиотическом участке.

Последовательные фазы развития парабиоза

По мере углубления действия повреждающего агента парабиотический участок последовательно проходит через три закономерные стадии:

[Нормальное состояние] (сильный стимул -> сильный ответ; слабый стимул -> слабый ответ)
         ↓
1. УРАВНИТЕЛЬНАЯ ФАЗА (ответ на сильный и слабый стимулы становится ОДИНАКОВЫМ)
         ↓
2. ПАРАДОКСАЛЬНАЯ ФАЗА (ответ на слабый/редкий стимул ВЫШЕ, чем на сильный/частый)
         ↓
3. ТОРМОЗНАЯ ФАЗА (полный блок проведения: ответа нет ни на слабый, ни на сильный стимулы)

1. Уравнительная фаза:

   • Суть феномена: ответы мышцы на редкие (слабые) и частые (сильные) раздражители становятся одинаковыми по амплитуде.

   • Механизм: лабильность в зоне парабиоза снижается настолько, что частые импульсы уже частично трансформируются (происходит выпадение импульсов), уравнивая суммарную волну возбуждения с редкой стимуляцией.

2. Парадоксальная фаза:

   • Суть феномена: редкие или слабые стимулы вызывают отчетливое сокращение мышцы, тогда как частые или сильные стимулы вызывают минимальный ответ или вовсе не вызывают сокращения.

   • Механизм: редкие стимулы проходят через зону парабиоза, так как интервал между ними достаточен для частичного восстановления мембраны. Частые стимулы попадают в фазу глубокой рефрактерности от предшествующей волны и суммируются с очагом стационарного возбуждения, еще глубже деполяризуя мембрану и полностью блокируя проведение (пессимальное торможение Введенского).

3. Тормозная фаза:

   • Суть феномена: полное отсутствие проведения возбуждения через парабиотический очаг как на слабые, так и на сильные раздражители (нерв утрачивает свойство проводимости).

   • Механизм: мембрана парабиотического участка находится в состоянии глубокой, полной и стойкой деполяризации; натриевые каналы полностью заблокированы инактивацией, лабильность падает до нуля.

Обратимость парабиоза и клиническое значение

• Обратимость: если повреждающий фактор устранить вовремя (например, отмыть анестетик физиологическим раствором), ткань восстанавливает свои функции, проходя все стадии в строго обратном порядке: тормозная $\rightarrow$ парадоксальная $\rightarrow$ уравнительная $\rightarrow$ нормальная проводимость. Если повреждение продолжается, парабиоз переходит в необратимый некроз.

• Физиологическое значение: концепция парабиоза доказала единство природы возбуждения и торможения: торможение может возникать как результат избыточного, некоординированного стационарного возбуждения при снижении лабильности ткани.

• Клиническое значение: механизм действия местных анестетиков (новокаин, лидокаин) базируется на создании локального обратимого парабиоза чувствительных нервных волокон за счет блокады потенциалзависимых $\text{Na}^+$-каналов.

09На экзамене

10Частая ошибка