Физиологические свойства нервных волокон. Нервно-мышечный синапс

01Физиологические свойства и функциональная организация нервных волокон

Нервное волокно представляет собой отросток нервной клетки (аксон или дендрит), покрытый глиальными оболочками. В организме нервные волокна объединяются в пучки, образующие периферические нервы. Главная физиологическая функция нервного волокна — проведение нервных импульсов (потенциалов действия) от тела клетки к эффекторным структурам или от рецепторов к центральной нервной системе.

Основные физиологические свойства

Нервным волокнам присущи фундаментальные свойства возбудимых тканей:

1. Возбудимость — способность волокна отвечать на действие раздражителя достаточной силы (порогового или сверхпорогового) генерацией потенциала действия. Нервные волокна обладают чрезвычайно высокой возбудимостью (низким порогом деполяризации и короткой хронаксией) по сравнению с мышечной тканью.

2. Проводимость — способность передавать возникшее возбуждение в виде волны деполяризации вдоль всей длины волокна без затухания (бездекрементно).

3. Рефрактерность — временное снижение или полное исчезновение возбудимости в процессе развития потенциала действия. Абсолютная рефрактерность соответствует фазе быстрой деполяризации и реполяризации (инактивация потенциалзависимых Na+-каналов), а относительная — фазе следовой гиперполяризации или поздней реполяризации.

4. Лабильность (функциональная подвижность) — способность ткани воспроизводить определенное число циклов возбуждения в единицу времени в точном соответствии с ритмом наносимых раздражений. Мерой лабильности является максимальная частота потенциалов действия, которую волокно способно генерировать без трансформации ритма. Нервные волокна (особенно толстые миелинизированные) обладают максимальной лабильностью среди всех возбудимых структур организма (до 500–1000 имп/с).

Морфологические типы нервных волокон

В зависимости от строения оболочки нервные волокна подразделяются на две группы:

• Безмиелиновые (немиелинизированные) волокна: аксон погружен в цитоплазму шванновской клетки (леммоцита). При этом одна шванновская клетка может охватывать несколько осевых цилиндров (волокна кабельного типа). Мембрана волокна непосредственно контактирует с межклеточной жидкостью на всем протяжении через узкую щель (мезаксон).

• Миелиновые (миелинизированные) волокна: осевой цилиндр окружен многослойной миелиновой оболочкой, образованной многократным спиральным закручиванием мембраны шванновской клетки (в периферической нервной системе) или олигодендроцита (в ЦНС). Миелин состоит преимущественно из липидов (фосфолипидов, сфингомиелина, холестерина) и белков, что делает его превосходным электрическим изолятором с высокой удельной емкостью и высоким трансмембранным сопротивлением.

02Механизмы проведения возбуждения в безмиелиновых и миелиновых волокнах

Распространение потенциала действия вдоль нервного волокна основано на возникновении локальных круговых токов между возбужденным (деполяризованным) и покоящимся участками аксолеммы.

Непрерывное проведение в безмиелиновых волокнах

В безмиелиновом волокне потенциалзависимые натриевые каналы распределены по мембране диффузно и относительно равномерно:

1. При генерации потенциала действия в определенном участке внутренняя поверхность аксолеммы заряжается положительно относительно наружной среды (реверсия мембранного потенциала, овершут).

2. Между деполяризованным участком и соседним покоящимся сегментом (где мембрана поляризована: снаружи «+», внутри «−») возникает продольная разность потенциалов.

3. Формируются местные круговые токи (токи действия): по внутренней цитоплазме ток течет от возбужденного участка к покоящемуся, а по наружной интерстициальной жидкости — в обратном направлении.

4. Выходящий трансмембранный ток в покоящейся зоне деполяризует ее мембрану до критического уровня деполяризации (КУД).

5. При достижении КУД в покоящемся участке открываются потенциалзависимые Na+-каналы, генерируя новый полноценный потенциал действия.

6. Процесс повторяется вдоль каждого микроучастка мембраны. Такое проведение называется непрерывным (волнообразным). Поскольку перезаряжается каждый шаг мембраны, скорость проведения невелика (обычно от 0,5 до 2 м/с), а энергетические затраты Na+/K+-АТФазы на восстановление градиентов значительны.

Сальтаторное проведение в миелинизированных волокнах

Миелиновая оболочка прерывается через регулярные промежутки (около 1–2 мм) микроскопическими участками шириной 1–2 мкм, лишенными миелина, — перехватами Ранвье (nodes of Ranvier):

• Электрическая изоляция межперехватных участков: Межперехватные сегменты покрыты компактным миелином, обладающим высоким электрическим сопротивлением и очень низкой электрической емкостью. В этих зонах трансмембранный ток практически не протекает, а плотность потенциалзависимых Na+-каналов ничтожно мала (< 20–50 каналов/мкм²).

• Концентрация каналов в перехватах Ранвье: В области перехвата Ранвье плотность потенциалзависимых быстрых Na+-каналов колоссальна и достигает 10 000–12 000 каналов/мкм².

• Скачкообразный механизм (сальтация): Когда в одном перехвате Ранвье генерируется потенциал действия, локальный ток за счет высокой продольной проводимости аксоплазмы и изоляции миелином практически без утечек достигает соседнего перехвата Ранвье. Выходящий ток в соседнем перехвате вызывает его быструю деполяризацию до КУД и возбуждение.

• Фактор надежности: Амплитуда тока, генерируемого в одном перехвате, обычно в 5–7 раз превышает порог, необходимый для возбуждения соседнего перехвата (высокий фактор надежности). Поэтому импульс способен «перепрыгивать» через 1–2 поврежденных или заблокированных анестетиком перехвата.

• Преимущества сальтаторного проведения:

  • Колоссальная скорость: возбуждение передается со скоростью до 120 м/с, так как перезаряжается не вся поверхность мембраны, а лишь 0,1% ее площади в узких перехватах.

  • Энергетическая экономичность: количество ионов Na+, входящих в волокно при возбуждении, в сотни раз меньше, чем в безмиелиновом волокне той же длины, что снижает нагрузку на Na+/K+-насос.

03Классификация нервных волокон по Эрлангеру — Гассеру

В 1930-х годах Дж. Эрлангер и Г. Гассер разработали электрофизиологическую классификацию нервных волокон, основанную на регистрации составного потенциала действия цельного нерва. Скорость проведения возбуждения по волокну напрямую зависит от его диаметра и наличия миелиновой оболочки: в миелинизированных волокнах скорость пропорциональна диаметру волокна ($v \approx 6 \times d$, где $d$ выражено в мкм, а $v$ — в м/с), а в немиелинизированных волокнах — квадратному корню из диаметра ($v \approx \sqrt{d}$).

Классификация разделяет все нервные волокна на три основных типа: A, B и C, при этом тип A дополнительно подразделяется на 4 подтипа (альфа, бета, гамма, дельта).

Сравнительная характеристика групп нервных волокон

Физиологические закономерности групп волокон

• Возбудимость и порог раздражения: Чем толще нервное волокно, тем ниже его электрическое сопротивление, тем выше возбудимость и ниже порог раздражения. При плавном нарастании силы стимуляции цельного нерва первыми возбуждаются волокна типа Aα, затем Aβ, Aγ, Aδ, далее B, и в последнюю очередь — тонкие волокна типа C.

• Чувствительность к повреждающим факторам:

  • К местным анестетикам (новокаин, лидокаин): Наиболее чувствительны тонкие волокна, в первую очередь немиелинизированные волокна C и тонкие миелинизированные Aδ и B. Толстые волокна Aα блокируются в последнюю очередь. Именно поэтому местная анестезия сначала выключает болевую и температурную чувствительность, затем тактильную и проприоцептивную, и лишь при высоких концентрациях — моторную функцию.

  • К гипоксии и ишемии: Наиболее чувствительны волокна типа B (преганглионарные) и A-волокна, наименее чувствительны — волокна C.

  • К механическому давлению: Наиболее уязвимы толстые волокна типа A (в первую очередь Aα). При сдавлении нерва сначала пропадает двигательная функция и проприоцепция, в то время как тупая боль (волокна C) может сохраняться.

04Физиологические законы проведения возбуждения по нервным волокнам

Проведение импульса по периферическим нервным стволам подчиняется фундаментальным биологическим законам, установленным классической физиологической школой.

1. Закон анатомической и физиологической непрерывности (целостности)

Проведение возбуждения возможно только при сохранении как анатомической целостности волокна, так и его нормального физиологического состояния:

• Анатомическая целостность: При механическом перерыве нерва (перерезка, разрыв, размозжение) распространение потенциала действия прекращается в точке повреждения, так как нарушается путь для протекания продольных внутриаксональных токов.

• Физиологическая целостность: Даже при сохранении анатомической структуры проведение блокируется, если функциональные свойства мембраны нарушены воздействием фармакологических веществ (местные анестетики, тетродотоксин), охлаждением, длительным сдавлением или действием постоянного электрического тока (физиологический катодический или анодический блок).

2. Закон изолированного проведения

В составе периферического нерва проходят тысячи нервных волокон различного калибра и назначения (чувствительные, двигательные, вегетативные). Однако возбуждение, идущее по одному волокну, не переходит на соседние параллельные волокна внутри того же нервного ствола:

• Механизм изоляции:

  • Каждое волокно окружено глиальной оболочкой (шванновскими клетками) и эндоневрием.

  • Межклеточная жидкость нервного ствола обладает существенно меньшим сопротивлением, чем аксолемма соседних интактных покоящихся волокон. Поэтому местные токи действия замыкаются через окружающую интерстициальную жидкость, шунтируются и затухают, не достигая пороговой силы для мембраны соседнего волокна.

• Физиологическое значение: Обеспечивает строгую адресность передачи информации: импульс от конкретного рецептора попадает строго в свой сенсорный центр, а двигательная команда от мотонейрона адресуется конкретной двигательной единице без хаотического генерализованного сокращения мышц антагонистов.

3. Закон двустороннего проведения

При нанесении порогового раздражения на любой промежуточный участок нервного волокна возникший потенциал действия распространяется от точки стимуляции в обоих направлениях — центробежно (ортодромно или антидромно в зависимости от исходного направления) и центростремительно с одинаковой скоростью:

• Механизм: Местные токи действия текут симметрично в обе стороны от возбужденного деполяризованного участка, деполяризуя мембрану покоящихся сегментов как слева, так и справа от зоны стимуляции.

• Почему в организме проведение кажется односторонним? В естественных условиях в целом организме импульс всегда генерируется на одном конце волокна: в рецепторе или в аксонном холмике тела нейрона. Назад импульс не возвращается благодаря рефрактерному периоду позади прошедшей волны деполяризации. Кроме того, химические синапсы обладают строгой односторонней проводимостью (клапанное свойство синапса).

4. Закон относительной физиологической неутомляемости нерва (Н. Е. Введенский)

В классическом опыте Н. Е. Введенского (1883 г.) нервно-мышечный препарат подвергали многочасовому непрерывному раздражению ритмическим током. При этом нерв сохранял способность проводить возбуждение даже тогда, когда мышца полностью прекращала сокращаться из-за утомления синапса:

• Причина высокой неутомляемости: Генерация потенциала действия в нерве требует ничтожно малых затрат энергии (перемещаются доли пикомолей ионов на сантиметр длины). Энергетический метаболизм и работа Na+/K+-насоса в нервном волокне полностью успевают восстанавливать ионный баланс даже при высокой частоте стимуляции. Главным лимитирующим звеном в двигательной системе всегда является нервно-мышечный синапс, а не сам нервный проводник.

05Строение нервно-мышечного синапса скелетной мышцы

Нервно-мышечный синапс (моторная концевая пластинка, neuromuscular junction) — это специализированный химический контакт между терминалью аксона соматического мотонейрона и волокном скелетной поперечнополосатой мышцы. Это один из наиболее изученных синапсов в физиологии, служащий эталоном химической синаптической передачи.

Структурные компоненты моторной концевой пластинки

В нервно-мышечном синапсе выделяют три классических отдела:

1. Пресинаптическая мембрана и терминаль:

   • Непосредственно перед иннервацией мышечного волокна миелиновая оболочка двигательного аксона утрачивается, а терминаль расширяется и ветвится, формируя терминали в углублениях мышечного волокна (первичные синаптические щели).

   • Терминаль содержит огромное количество митохондрий (источник АТФ для синтеза ацетилхолина и работы ионных насосов) и синаптических везикул (диаметром около 40–50 нм), содержащих нейромедиатор ацетилхолин (АХ).

   • На цитоплазматической стороне пресинаптической мембраны располагаются белковые утолщения — активные зоны (active zones). Вдоль активных зон с высокой плотностью сгруппированы потенциалзависимые кальциевые каналы ($Ca_V$, преимущественно P/Q- и N-типа).

2. Синаптическая щель:

   • Пространство шириной около 20–50 нм между пресинаптической и постсинаптической мембранами.

   • Заполнена межклеточной жидкостью и специализированным внеклеточным матриксом — базальной пластинкой.

   • Базальная пластинка содержит гликопротеины (ламинины, агрин), ориентирующие синаптические структуры, и заякоренный фермент ацетилхолинэстеразу (АХЭ), ответственный за мгновенную инактивацию медиатора.

3. Постсинаптическая мембрана (концевая пластинка):

   • Представляет собой специализированный участок сарколеммы мышечного волокна.

   • Для резкого увеличения площади взаимодействия сарколемма образует многочисленные глубокие инвагинации — вторичные синаптические складки (junctional folds).

   • Гребни складок (вершины): На вершинах складок, непосредственно напротив активных зон пресинапса, с предельной плотностью (до 10 000–20 000 молекул на мкм²) сконцентрированы никотиновые холинорецепторы (н-ХР) мышечного типа.

   • Дно (глубина) складок: В глубине складок плотность н-ХР минимальна, однако там локализуется высокая концентрация потенциалзависимых натриевых каналов ($Na_V1.4$) сарколеммы, необходимых для запуска распространяющегося потенциала действия мышечного волокна.

06Медиаторный механизм: синтез, квантовый выброс ацетилхолина и роль кальция

Химическая передача в нервно-мышечном синапсе происходит строго однонаправленно с использованием медиатора ацетилхолина.

Синтез и упаковка ацетилхолина в везикулы

• Синтез: В цитоплазме пресинаптической терминали фермент холинацетилтрансфераза (ХАТ) катализирует перенос ацетильной группы с ацетил-коэнзима А (образующегося в митохондриях) на холин:

  $$\text{Холин} + \text{Ацетил-КоА} \xrightarrow{\text{ХАТ}} \text{Ацетилхолин} + \text{КоА}$$

• Холин поступает в терминаль преимущественно за счет вторично-активного высокоаффинного натрий-зависимого захвата из синаптической щели (продукт расщепления АХ).

• Везикулярный транспорт: Молекулы АХ закачиваются в синаптические везикулы вторично-активным везикулярным переносчиком ацетилхолина (VAChT) за счет градиента протонов ($H^+$), создаваемого протонной $H^+$-АТФазой мембраны везикулы.

Квантовая теория секреции (Б. Кац)

Выброс медиатора происходит не отдельными разрозненными молекулами, а строго дискретными порциями — квантами.

• Один квант соответствует содержимому одной синаптической везикулы и содержит около 5 000 – 10 000 молекул ацетилхолина.

• Спонтанная секреция (миниатюрные потенциалы): В состоянии покоя отдельные везикулы случайно и с низкой частотой (около 1 раза в секунду) сливаются с пресинаптической мембраной. Выброс одного кванта АХ вызывает крошечную деполяризацию постсинаптической мембраны амплитудой 0,5–1,0 мВ — миниатюрный потенциал концевой пластинки (МПКП). МПКП подпорогов и никогда не вызывает мышечного сокращения, однако служит отражением функциональной целостности синапса.

Этапы вызванной секреции при поступлении потенциала действия

1. Деполяризация терминали: Потенциал действия двигательного нерва достигает терминали и деполяризует пресинаптическую мембрану.

2. Вход ионов $Ca^{2+}$: Деполяризация приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов ($Ca_V2.1$ / P/Q-типа). Ионы кальция устремляются по электрохимическому градиенту из синаптической щели внутрь терминали. Вблизи внутренней поверхности мембраны концентрация свободного $Ca^{2+}$ скачкообразно возрастает с 0,1 мкмоль/л до 10–100 мкмоль/л (формирование микродоменов кальция).

3. Активация экзоцитоза белками SNARE и синаптотагмином:

   • Везикулы удерживаются около мембраны благодаря взаимодействию белков SNARE-комплекса: везикулярного синаптобревина (VAMP) и мембранных белков синтаксина-1 и SNAP-25.

   • Ионы $Ca^{2+}$ связываются с кальциевым сенсором везикулы — белком синаптотагмином.

   • Конформационное изменение синаптотагмина заставляет SNARE-комплекс плотно скручиваться, что преодолевает электростатическое отталкивание липидных бислоев и приводит к слиянию мембраны везикулы с пресинаптической мембраной (порообразование экзоцитоза).

4. Массивный синхронный выброс: В ответ на один нервный потенциал действия одновременно опорожняется от 100 до 300 везикул (квантов), выбрасывая в синаптическую щель до 1–3 миллионов молекул ацетилхолина.

07Никотиновые холинорецепторы и потенциал концевой пластинки (ПКП)

Ацетилхолин диффундирует через узкую синаптическую щель менее чем за 50 микросекунд и связывается со специализированными рецепторами на постсинаптической мембране.

Строение мышечного никотинового холинорецептора (н-ХР)

Постсинаптические холинорецепторы нервно-мышечного синапса относятся к никотиновым холинорецепторам мышечного типа ($N_M$-холинорецепторы):

• Молекулярная организация: Представляют собой трансмембранный пентамерный белковый комплекс, состоящий из пяти субъединиц: у взрослого человека это две субъединицы $\alpha_1$, одна $\beta_1$, одна $\delta$ и одна $\varepsilon$ (в эмбриональном периоде и при денервации вместо $\varepsilon$ экспрессируется субъединица $\gamma$).

• Лиганд-управляемый ионный канал: н-ХР является классическим ионотропным рецептором: рецепторный центр и ионный канал представляют собой единую молекулярную структуру.

• Активация: Для открытия ионного канала необходимо связывание двух молекул ацетилхолина с экстрацеллюлярными участками обеих $\alpha_1$-субъединиц. Связывание вызывает поворот $\alpha$-спиралей, выстилающих пору, и открывает неселективный катионный канал диаметром около 0,65 нм.

• Ионная проницаемость: Канал проходим для небольших катионов — $Na^+$, $K^+$ и частично $Ca^{2+}$. Анионы ($Cl^−$) задерживаются отрицательными зарядами аминокислот устья поры.

Генерация потенциала концевой пластинки (ПКП)

При открытии тысяч н-ХР через мембрану концевой пластинки начинает течь общий синаптический ток:

• Потенциал покоя мышечного волокна составляет около −90 мВ.

• Равновесный потенциал для $Na^+$ составляет около $+60$ мВ, а для $K^+$ — около $-95$ мВ.

• При мембранном потенциале $-90$ мВ электрохимическая движущая сила для входа $Na^+$ колоссальна ($E_m - E_{Na} = -90 - (+60) = -150$ мВ), тогда как для выхода $K^+$ она крайне мала ($E_m - E_K = -90 - (-95) = +5$ мВ).

• Поэтому через открытые н-ХР направлен мощнейший входящий натриевый ток, приводящий к резкой деполяризации постсинаптической мембраны.

Свойства потенциала концевой пластинки (ПКП)

Возникающая местная деполяризация концевой пластинки называется потенциалом концевой пластинки (ПКП) (End-Plate Potential, EPP). ПКП обладает свойствами местного (градуального) потенциала:

1. Не подчиняется закону «все или ничего»: амплитуда ПКП зависит от количества выделившегося ацетилхолина и числа активированных рецепторов.

2. Отсутствие рефрактерности: ПКП способен к суммации при высокочастотном поступлении нервных импульсов.

3. Электротоническое распространение с декрементом: ПКП пассивно затухает по мере удаления от концевой пластинки.

Переход ПКП в потенциал действия мышечного волокна

В норме амплитуда одиночного ПКП составляет 30–40 мВ (деполяризует мембрану от $-90$ мВ до $-50$ ... $-60$ мВ). Пороговый уровень деполяризации (КУД) для соседних электровозбудимых участков сарколеммы лежит в области $-65$ ... $-60$ мВ.

• Разница между величиной ПКП и порогом генерации ПД называется фактором надежности синаптической передачи (обычно 2–3-кратный запас надежности).

• ПКП электротонически деполяризует прилежащую сарколемму (в глубине складок и околосинаптической зоне), где активируются быстрые потенциалзависимые $Na_V1.4$-каналы.

• Генерируется распространяющийся потенциал действия мышечного волокна, который подчиняется закону «все или ничего» и идет по Т-трубочкам вглубь волокна, запуская сокращение.

08Инактивация медиатора: роль ацетилхолинэстеразы и кинетика синаптической задержки

Для того чтобы нервно-мышечный синапс мог передавать последующие высокочастотные импульсы без слияния в стойкую контрактуру, молекулы медиатора должны удаляться из синаптической щели практически мгновенно.

Механизм действия ацетилхолинэстеразы (АХЭ)

• Локализация: Молекулы фермента ацетилхолинэстеразы (тканевой специфический изофермент, истинная холинэстераза) зафиксированы на коллагеновых ножках базальной пластинки синаптической щели в непосредственной близости от н-ХР.

• Каталитическая активность: АХЭ — один из самых быстрых ферментов в живой природе. Одна молекула АХЭ способна гидролизовать до 25 000 молекул ацетилхолина в секунду.

• Реакция гидролиза:

  $$\text{Ацетилхолин} + H_2O \xrightarrow{\text{АХЭ}} \text{Холин} + \text{Ацетат}$$

• Время пребывания АХ в щели: Продолжительность жизни свободной молекулы АХ в щели составляет менее 1 миллисекунды (обычно 0,2–0,5 мс). За это время молекула успевает связаться с рецептором, открыть канал и немедленно расщепиться ферментом.

• Судьба продуктов гидролиза:

  • Ацетат утилизируется окружающими тканями и метаболизируется в цикле Кребса.

  • До 50–80% холина захватывается обратно в пресинаптическую терминаль специфическим высокоаффинным транспортером холина ($CHT1$) с участием ионов $Na^+$ для повторного синтеза новых порций медиатора.

Понятие о синаптической задержке

Химическая передача требует затрат времени на каскад физико-химических процессов, что обуславливает синаптическую задержку — временной интервал между приходом потенциала действия к пресинаптической терминали и возникновением ПКП на постсинаптической мембране.

• В нервно-мышечном синапсе млекопитающих синаптическая задержка составляет 0,2 – 0,5 мс.

• Основная часть этой задержки (до 70–80%) тратится на открытие потенциалзависимых кальциевых каналов, локальный вход $Ca^{2+}$ и индуцированное кальцием слияние везикул с мембраной (экзоцитоз). Диффузия АХ через узкую щель (20–50 нм) занимает лишь мизерную долю времени (около 0,05 мс).

09Фармакологическая блокада и нарушения нервно-мышечной передачи

Нервно-мышечный синапс является критической мишенью для токсинов, лекарственных веществ и аутоиммунных процессов. Блокаторы нервно-мышечной передачи (миорелаксанты) делятся по точке приложения и механизму действия.

1. Пресинаптическая блокада (ингибирование секреции медиатора)

• Ботулинический токсин (Clostridium botulinum): Тяжелейший бактериальный экзотоксин. Проникает внутрь пресинаптической терминали и проявляет цинк-эндопептидазную активность, расщепляя белки SNARE-комплекса (синаптобревин, SNAP-25, синтаксин). В результате экзоцитоз везикул ацетилхолина полностью блокируется, развиваются вялые параличи скелетных мышц и дыхательная недостаточность. В микродозах применяется в медицине для устранения мышечных спазмов и в косметологии (ботокс).

• Столбнячный токсин (Clostridium tetani): По структуре схож с ботулотоксином, однако ретроградно транспортируется в ЦНС и блокирует выделение тормозных медиаторов (глицина и ГАМК) вставочными нейронами спинного мозга, вызывая генерализованные судороги.

• Магний ($Mg^{2+}$) и гипокальциемия: Ионы $Mg^{2+}$ являются физиологическими антагонистами $Ca^{2+}$ за связывание с кальциевыми каналами P/Q-типа. Избыток магния угнетает выброс АХ и снижает нервно-мышечную передачу (курареподобный эффект магнезии). Напротив, дефицит $Ca^{2+}$ снижает квантовый состав ПКП.

2. Постсинаптическая блокада (миорелаксанты)

Фармакологические блокаторы н-ХР делятся на две принципиальные группы:

3. Блокада ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные вещества)

• Обратимые ингибиторы АХЭ: Неостигмин (прозерин), пиридостигмин, эдрофоний. Блокируют активный центр АХЭ на ограниченное время. Ацетилхолин накапливается в синаптической щели, время действия кванта увеличивается, амплитуда ПКП возрастает. Применяются для устранения остаточного курареподобного блока и лечения миастении.

• Необратимые ингибиторы АХЭ: Фосфорорганические соединения (ФОС) — боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, VX) и инсектициды (дихлофос). Необратимо фосфорилируют эстеразный центр АХЭ. АХ накапливается в катастрофических концентрациях, вызывая непрерывное возбуждение, судороги, затем стойкую деполяризационную блокаду всех холинергических синапсов, спазм бронхов, брадикардию и паралич дыхания.

4. Аутоиммунные патологии нервно-мышечного синапса

• Миастения гравис (Myasthenia gravis): Аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываются антитела против собственных мышечных $N_M$-холинорецепторов (н-ХР). Антитела блокируют рецепторы и способствуют их эндоцитозу и разрушению комплементом. В результате плотность н-ХР падает в 5–10 раз, амплитуда ПКП снижается ниже критического уровня деполяризации сарколеммы. Характерна патологическая мышечная утомляемость, птоз, диплопия, слабость жевательных и дыхательных мышц.

• Синдром Ламберта — Итона: Аутоиммунное заболевание (часто паранеопластическое, при раке легкого), при котором антитела направлены против пресинаптических потенциалзависимых $Ca^{2+}$-каналов P/Q-типа. Вход $Ca^{2+}$ резко снижен, квантовый выброс АХ подавлен. В отличие от миастении, при повторных ритмических сокращениях сила мышц временно нарастает (за счет накопления кальция в терминали).

10На экзамене

11Частая ошибка