Общая фармакология

01Предмет общей фармакологии

Фармакология — наука о взаимодействии химических веществ с живыми системами. Для врача это наука о том, как лекарство меняет функцию организма и как организм меняет само лекарство. Общая фармакология изучает закономерности, общие для разных средств: путь введения, движение вещества, механизм эффекта, дозу, факторы чувствительности, вред, повторное и совместное применение. Частная фармакология берет эти законы и прилагает их к конкретным группам. Клиническая фармакология переносит их на больного человека, у которого уже нарушены органы выведения, есть другие лекарства и другая чувствительность мишеней. Правила выписывания рецепта в эту тему не входят: пропись не объясняет, почему вещество подействовало.

Взаимодействие всегда двустороннее, и эти стороны нельзя подменять друг другом.

Фармакокинетика отвечает на вопрос, что организм делает с лекарством. Вещество вводят, оно всасывается или сразу попадает в кровь, распределяется, часто химически изменяется и покидает организм. От этой цепи зависят начало, сила и длительность эффекта.

Фармакодинамика отвечает на вопрос, что лекарство делает с организмом. Здесь важны мишень, сигнал после связывания, изменение функции органа и то, какой эффект считают лечебным, а какой — нежелательным.

Высокая концентрация в плазме еще не лечебный эффект, если вещество не дошло до мишени или мишень к нему нечувствительна. И наоборот, высокое сродство к рецептору бесполезно, если вещество разрушилось в кишечнике и в кровь не попало. Поэтому устный ответ начинают с определений, а затем идут по цепи «путь → кинетика → динамика → доза → факторы → вред → повторное и совместное применение».

Вещество, средство и имя

Лекарственное вещество, или фармацевтическая субстанция, — соединение или комбинация соединений с фармакологической активностью. Лекарственное средство — это вещество в виде, пригодном для профилактики, диагностики, лечения или медицинской реабилитации. Лекарственная форма задает состояние, дозировку и способ применения. Одна субстанция в растворе, таблетке и трансдермальной системе поступает в кровь с разной скоростью, хотя химически это то же вещество.

У лекарства обычно три имени. Полное химическое название точно описывает структуру, но в клиническом разговоре не используется. Международное непатентованное наименование — общее имя действующего вещества. Общая основа таких имен часто показывает, что вещества близки по механизму, и это помогает не потеряться в номенклатуре. Торговое наименование принадлежит конкретному производителю. Один МНН может иметь несколько торговых имен. Механизм и нежелательные эффекты обсуждают по веществу и группе, а не по коммерческому названию упаковки.

Направление фармакотерапии

Направление фармакотерапии — это не химическая классификация, а ответ на вопрос, какое звено болезни должен изменить препарат.

Этиотропная терапия направлена на причину: противомикробное средство при инфекции, антидот при отравлении. Патогенетическая вмешивается в механизм развития болезни, не обязательно уничтожая причину: противовоспалительное средство подавляет звено воспаления, антиангинальное уменьшает ишемию миокарда. Симптоматическая устраняет отдельное проявление, например боль или кашель, и может не менять течение болезни. Заместительная восполняет недостающий гормон, фермент или витамин. Причину дефицита она часто не ликвидирует, но поддерживает функцию. Профилактическая предупреждает болезнь или осложнение: вакцина, антисептик, средство, которое не дает развиться ожидаемому приступу.

Одно вещество иногда попадает сразу в две логики. Жаропонижающее снимает симптом и одновременно действует на медиаторы воспаления. На экзамене называют ведущую цель назначения, а не ищут для каждого препарата единственную вечную этикетку. Гомеопатия и этапы создания нового лекарства к ядру этой темы не относятся: здесь важны законы действия уже применяемого вещества.

02Пути введения

Путь введения выбирают не по привычке, а по трем связанным условиям: насколько быстро нужен эффект, выживет ли вещество в желудочно-кишечном тракте и какой барьер надо пройти или, наоборот, не проходить. От пути зависят скорость начала, биодоступность, местное или системное действие и набор опасностей. Энтеральные пути проходят через желудочно-кишечный тракт. Парентеральные его минуют. Это деление техническое: и после укола, и после таблетки вещество может дать общий, резорбтивный эффект, если попало в кровь.

Энтеральные пути

Прием внутрь — самый частый путь. Он прост, не требует стерильности и относительно безопасен: введение можно прекратить, не оставив иглу в вене. Недостатки вытекают из самой анатомии. Эффект наступает не сразу. Всасывание зависит от еды, pH, моторики и лекарственной формы. Вещество встречает пищеварительные соки и ферменты, а после всасывания из кишки кровь воротной вены несет его в печень. Часть дозы разрушается до выхода в системный кровоток. Это пресистемная элиминация, или эффект первого прохождения. Поэтому внутрь ненадежны вещества, которые в желудке и кишке разрушаются, например инсулин, или плохо проходят слизистую. При рвоте и в коме этот путь тоже не используют.

Слабые кислоты могут начать всасываться уже в желудке, но основная масса большинства веществ всасывается в тонкой кишке. Там больше поверхность и кровоток, чем в желудке. Утверждение «слабая кислота всасывается только в желудке» неверно: даже если в кислой среде она менее ионизирована, кишка все равно дает главный вклад из-за площади контакта.

Сублингвальный путь использует обильное кровоснабжение слизистой под языком. Вещество попадает в систему верхней полой вены и не проходит первым заходом через печень. Желудочный сок его тоже не разрушает. Так вводят нитроглицерин, когда нужен быстрый эффект и когда прием внутрь съедается первым прохождением. Ограничение понятно: доза должна быть малой, вкус переносимым, а слизистая не должна раздражаться. Буккальный путь близок к сублингвальному: пленку или таблетку удерживают у слизистой щеки или десны, и вещество постепенно высвобождается в ту же венозную сеть, минуя печень.

Ректальный путь нужен при рвоте, бессознательном состоянии и когда вещество раздражает желудок. Соки тонкой кишки на него не действуют. Печень минуется только частично. Верхняя геморроидальная вена впадает в воротную систему, средние и нижние — в системный кровоток. В учебных пособиях часто пишут, что около половины дозы минует печень. Это ориентир, а не анатомическая константа: доля зависит от того, где именно в прямой кишке всосалось вещество, и от полноты всасывания. Всасывание здесь неравномерно, путь менее удобен, чем прием внутрь. Введение через зонд в двенадцатиперстную кишку встречается редко: оно обходит желудочный сок, но технически сложно.

Парентеральные пути

Подкожно вводят водные и масляные растворы, если вещество не раздражает ткани. Всасывание обычно быстрее, чем после таблетки, и можно создать депо. Раздражающие растворы сюда не вводят: они повреждают клетчатку. В шоке периферический кровоток нарушен, поэтому подкожная и внутримышечная доза может не всосаться вовремя, а затем всосаться непредсказуемо, когда кровоток восстановится.

Внутримышечно всасывание обычно быстрее, чем из подкожной клетчатки, потому что мышца лучше кровоснабжается. Сюда можно вводить масляные растворы и суспензии, создавая депо. Инъекция менее болезненна, чем многие подкожные, но можно повредить сосуд или нерв, и нужна стерильность. Тепло ускоряет местный кровоток и может ускорить всасывание.

Внутривенно вещество сразу оказывается в крови. Биодоступность по определению принимают за 100%, эффект наступает быстрее всего, дозу можно точно титровать и введение можно остановить. Поэтому путь незаменим в угрожающем состоянии. В вену не вводят масляные растворы и суспензии: капли жира и частицы способны вызвать эмболию. Раздражающее вещество вводят медленно и в разведении, чтобы высокая концентрация не повредила вену. Стерильность обязательна.

Внутриартериально вводят редко, когда нужна высокая концентрация в одном органе и нежелателен общий эффект, либо при ангиографии. Техника сложнее, возможны тромбоз и повреждение снабжаемой ткани.

Ингаляционно вводят газы, пары и аэрозоли. Альвеолярная поверхность огромна, барьер тонок, поэтому для летучих веществ резорбция очень быстрая, а пресистемного печеночного прохождения нет. Тот же путь дает и местный эффект в бронхах, если вещество действует на слизистую и мало всасывается. Раздражающие вещества так не вводят. Важно и направление кровотока: из легочных вен вещество сразу попадает в левые отделы сердца, поэтому кардиотоксический эффект может проявиться раньше, чем при других путях.

Трансдермально липофильные вещества медленно проходят кожу. Гидрофильные почти не всасываются через неповрежденную кожу и остаются на поверхности. Трансдермальная система использует это медленное прохождение как достоинство: вещество поступает длительно и относительно ровно, печень первым прохождением не встречает. Так применяют, например, системы с нитроглицерином, фентанилом, скополамином. Кожа ребенка тоньше, липофильные вещества проходят через нее легче, и местное нанесение может дать общий эффект. Поврежденная кожа всасывает больше, чем здоровая.

Если вещество плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, его можно ввести субарахноидально, сразу в спинномозговую жидкость, то есть уже по ту сторону барьера. Эпидуральное введение близко к этому пути, но вещество еще должно пройти оболочки. Внутрикостное введение используют как экстренный доступ, когда вену найти не удается: из костномозгового русла вещество попадает в системный кровоток. Эти пути не заменяют обычные, но показывают тот же принцип: путь выбирают так, чтобы обойти разрушение, барьер или отсутствие доступа.

03Всасывание и биодоступность

Всасывание, или абсорбция, — переход лекарственного вещества из места введения в кровь. После приема внутрь вещество должно сначала высвободиться из формы, раствориться и пройти эпителий. Но и после укола путь к мишени не кончается на игле: чтобы выйти из капилляра в ткань, молекула снова пересекает мембрану. Поэтому механизмы прохождения мембраны нужны не только для кишечного всасывания.

Как молекула проходит мембрану

Мембрана — липидный бислой с белками. Пассивная диффузия — главный путь для большинства лекарств. Молекула идет по градиенту концентрации, энергии не тратит, и лучше проходит то, что растворимо в липидах и не несет заряда. Скорость растет с площадью поверхности, кровотоком, градиентом и временем контакта. Усиленная перистальтика сокращает контакт и может уменьшить всасывание. Ослабленная — удлиняет контакт, но одновременно может изменить растворение и местное раздражение, так что итог не всегда «больше всосалось».

Фильтрация через поры доступна мелким водорастворимым молекулам и зависит от размера и градиента. Облегченная диффузия идет по градиенту, но через переносчик, без затраты энергии, и насыщается. Активный транспорт идет против градиента, требует энергии и переносчика, тоже насыщается и может быть местом конкуренции двух веществ. Пиноцитоз захватывает крупные молекулы пузырьком; для обычных низкомолекулярных лекарств он не главный путь.

На пассивную диффузию сильнее всего влияют липофильность и ионизация. Через липид лучше проходит неионизированная форма. Слабая кислота неионизирована в кислой среде, слабое основание — в щелочной. Связь задает соотношение pH и pKa: у слабой кислоты неионизированная форма преобладает, когда pH ниже pKa, у слабого основания — когда pH выше pKa. Поэтому атропин, слабое основание, в кислом содержимом желудка почти целиком ионизирован и из желудка практически не всасывается. Это не отменяет всасывания дальше, где среда и поверхность другие.

Ионизация объясняет и ловушку в моче, и накопление в тканях с другим pH. Воспаленная и гипоксичная ткань кислее окружающей среды. Слабое основание там сильнее ионизируется и может задерживаться. Это качественная закономерность, а не повод вычислять дозу по одной таблице pKa.

Биодоступность — не то же самое, что всасывание

Биодоступность — доля введенной дозы, которая достигает системного кровотока в неизмененном виде. Ее выражают в процентах. Вещество может хорошо всосаться и все равно иметь низкую биодоступность, если стенка кишки или печень разрушили его до выхода в общий кровоток. Поэтому «хорошо всасывается» и «высоко биодоступно» — разные утверждения.

Абсолютную биодоступность сравнивают с внутривенным введением, для которого ее принимают равной 100%. Считают не по одной случайной концентрации, а по площади под кривой концентрация–время, с поправкой на дозу:

F = (AUC выбранного пути / AUC внутривенно) × (доза внутривенно / доза выбранного пути).

Площадь под кривой отражает экспозицию, то есть сколько вещества и как долго находилось в плазме. Относительную биодоступность сравнивают не с веной, а с другой внесосудистой формой того же вещества. Поэтому две таблетки с одним МНН могут быть неравноценны, если у них разная скорость и полнота поступления. Отсюда требование сравнимой биодоступности для замены, но конкретные регуляторные границы эквивалентности к механизму не относятся и здесь не нужны.

Пресистемная элиминация складывается из нескольких участков, и сводить ее только к печени нельзя. Вещество может разрушиться в просвете кишки, в стенке кишки и в печени при первом прохождении воротной крови. У части веществ до системного кровотока доходит лишь небольшая доля принятой внутрь дозы. Тогда внутривенная доза того же миллиграмма даст гораздо больший эффект: в кровь попадет вся доза, а не остаток после первого прохождения. Сублингвальный, буккальный, ректальный частично, внутривенный, ингаляционный и трансдермальный пути как раз и используют, чтобы уменьшить эту потерю. Транспортеры выброса, в том числе P-гликопротеин, могут выбрасывать уже вошедшую молекулу обратно в просвет кишки и тоже снижать биодоступность. Это еще один механизм, помимо химического разрушения.

На биодоступность при приеме внутрь влияют доза, форма, устойчивость в кислой среде, моторика, еда, ферменты стенки кишки и печеночная экстракция. Жидкая форма обычно не ждет распада таблетки, поэтому эффект начинается раньше, чем у твердой формы того же вещества. Это кинетическое отличие, а не другой механизм действия.

04Распределение

Распределение — переход вещества из крови в органы и ткани и обратно. Кровь сама по себе редко является мишенью. Эффект появляется там, куда вещество дошло в свободной форме и где есть чувствительная структура. Скорость и полнота распределения зависят от кровотока органа, проницаемости барьера, связывания с белками плазмы и связывания в тканях.

Хорошо кровоснабжаемые органы, мозг, сердце, печень и почки, получают вещество раньше, чем жир, кожа или покоящаяся мышца. Поэтому первое распределение не равномерно. Позже вещество переходит туда, где его удерживает сродство к тканевым белкам или жиру, даже если кровоток там меньше.

Свободная и связанная фракции

В плазме часть молекул связана с белками, чаще с альбумином для многих кислот и с кислым α1-гликопротеином для многих оснований. Связанная фракция не проходит через мембраны, не фильтруется в клубочке и не действует на рецептор. Действует свободная фракция. Связанная служит резервуаром: по мере ухода свободных молекул комплекс диссоциирует и поддерживает свободную концентрацию.

Классическое учебное правило говорит: если второе лекарство вытесняет первое с белка, свободная фракция и эффект первого растут. Это верно для короткого промежутка. Дальше свободное вещество чаще доступно и для метаболизма, и для экскреции, поэтому его клиренс тоже растет. В новом равновесии свободная концентрация нередко возвращается к прежней, если не изменены ферменты или выведение. Тяжелые и устойчивые взаимодействия чаще возникают не от одного только вытеснения с альбумина, а от торможения метаболизма, блокады транспортера или нарушения экскреции. На экзамене называют оба уровня: вытеснение повышает свободную фракцию сразу, но не каждое такое вытеснение становится клинически опасным само по себе.

Гипоальбуминемия при болезни печени, почек или истощении увеличивает свободную фракцию при той же общей концентрации. Общий анализ плазмы может выглядеть «нормальным», а действующая часть уже выше. Это одна из причин, почему дозу нельзя переносить с здорового человека на больного только по массе тела.

Кажущийся объем и депо

Объем распределения — кажущийся объем, в котором должна была бы равномерно раствориться вся доза, чтобы дать измеренную концентрацию в плазме. Его считают как количество вещества в организме, деленное на концентрацию в плазме. Это не анатомическая емкость сосудов и не объем воды тела. Если вещество почти не выходит из плазмы, кажущийся объем мал, а концентрация высока. Если оно жадно связывается в тканях, в плазме его мало, и кажущийся объем становится большим, иногда больше реального объема тела. Большой объем означает не «лекарства много в крови», а обратное: в крови его мало, потому что оно ушло в ткани.

Депо возникает там, где вещество удерживается и откуда медленно возвращается. Липофильные вещества накапливаются в жире, некоторые — в костях или прочно связываются с тканевыми белками. Из депо вещество выходит по мере падения концентрации в крови. Поэтому у полного человека липофильное вещество может удерживаться дольше, чем у худощавого, хотя механизм действия тот же. Депо не всегда полезный запас: оно может удлинять и токсический эффект.

Перераспределение

Окончание эффекта не всегда означает, что вещество разрушено или выведено. Классический пример — тиопентал после однократного внутривенного введения. Он очень липофилен, быстро входит в хорошо кровоснабжаемый мозг, и наркоз наступает почти сразу. Затем вещество переходит в мышцы и жир, где кровоток меньше, но емкость больше. Концентрация в мозге падает, и сознание возвращается, хотя элиминация еще далека от завершения. Повторные дозы заполняют периферические ткани, перераспределение уже не так эффективно снижает мозговую концентрацию, и длительность эффекта растет. Путать это с быстрым разрушением — типичная ошибка.

Барьеры

Гистогематические барьеры — не абсолютные стенки, а разная проницаемость капилляров. Гематоэнцефалический барьер образован плотными контактами эндотелия, малой пиноцитарной активностью и работой переносчиков выброса. Хорошо проходят липофильные неионизированные молекулы. Ионизированные и связанные с белком проходят плохо. P-гликопротеин может выбрасывать уже проникшее липофильное вещество обратно в кровь, так что одной жирорастворимости мало. Воспаление мозговых оболочек повышает проницаемость, поэтому в болезни барьер ведет себя иначе, чем у здорового. У новорожденного он более проницаем, и та же доза может создать в мозге относительно большую концентрацию.

Плацентарный барьер тоже не абсолютен. Многие липофильные вещества проходят к плоду. Именно поэтому действие на эмбрион и плод разбирают отдельно, а не считают плаценту надежной защитой. В молоко кормящей женщины тоже переходит часть веществ, и тогда дозу получает уже ребенок, у которого свои, незрелые пути элиминации.

05Биотрансформация

Биотрансформация — химическое изменение вещества в организме. Ее обычная направленность — сделать молекулу более водорастворимой, чтобы почка могла ее вывести и она меньше реабсорбировалась в канальце. Это не синоним инактивации. Метаболит может быть неактивным, менее активным, более активным или токсичным. Часть веществ выводится и без превращения.

Главный орган — печень, но не единственный. Превращение идет также в стенке кишки, почках, легких, коже и плазме. Оценка «почти все метаболизируется только печенью» слишком жесткая: вклад других тканей есть, и для отдельных веществ он решает судьбу дозы еще до печени. Поэтому болезнь печени замедляет метаболизм многих, но не всех веществ, а пресистемное разрушение в кишке печеночной пробой не измеряется.

Две фазы

Фаза I, несинтетическая, включает окисление, восстановление и гидролиз. Чаще всего это окисление микросомальными ферментами гладкого эндоплазматического ретикулума, системой цитохрома P450. Реакция открывает или создает функциональную группу. Гидролиз важен для сложных эфиров и амидов: связь рвется с присоединением воды, и так инактивируются, например, многие местные анестетики. Восстановление встречается реже. Ферменты фазы I бывают микросомальными и немикросомальными. Псевдохолинэстераза, или бутирилхолинэстераза плазмы, — немикросомальный пример: она гидролизует суксаметоний вне печени.

Фаза II, синтетическая, присоединяет к веществу или к его метаболиту эндогенную группу. Самый частый путь — конъюгация с глюкуроновой кислотой. Бывают также сульфатирование, ацетилирование, конъюгация с глутатионом, глицином и метилирование. Конъюгат обычно менее активен и лучше растворим в воде. Ацетилирование — исключение по растворимости: оно не всегда повышает водорастворимость так, как глюкуронирование, и скорость этого пути генетически различна.

Порядок фаз не является законом для каждой молекулы. Некоторые вещества сразу вступают в конъюгацию. Некоторые проходят фазу I и выводятся без фазы II. Название «фаза» описывает тип реакции, а не обязательный конвейер.

Активация, а не только разрушение

Пролекарство само малоактивно или не доходит до мишени, а действующей становится после превращения. Эналаприл гидролизуется до эналаприлата. Леводопа проходит в мозг и там становится дофамином, тогда как сам дофамин гематоэнцефалический барьер практически не преодолевает. Кодеин частично превращается в морфин при участии CYP2D6. Если этот фермент слабо активен, анальгетический эффект кодеина может не появиться. Если фермент сверхбыстрый, морфина образуется больше, чем ждут от обычной дозы. Пролекарство поэтому нельзя оценивать только по введенной молекуле: эффект зависит от того, успело ли образоваться активное соединение и не образовалось ли токсичное.

Активный метаболит объясняет и затяжное действие, и токсичность, которая не совпадает с концентрацией исходного вещества. Для изониазида скорость ацетилирования меняет концентрацию самого вещества. Медленные ацетиляторы инактивируют его медленнее, и концентрационно-зависимая токсичность, классически периферическая нейропатия, у них вероятнее. Гепатотоксичность изониазида одним правилом «медленный ацетилятор всегда опаснее» не описывается: там имеют значение и метаболиты, и другие факторы. На экзамене безопаснее говорить о скорости инактивации и концентрационно-зависимой токсичности, а не приписывать ацетилированию все виды поражения печени.

Индукция и ингибирование

Одни вещества ускоряют синтез микросомальных ферментов, другие тормозят уже существующие ферменты. Это разные по времени процессы.

Индукция развивается не сразу, а за дни и недели, потому что клетка должна наработать больше фермента. Фенобарбитал и рифампицин — классические индукторы. На их фоне глюкокортикоиды, гормональные контрацептивы и многие другие субстраты тех же ферментов разрушаются быстрее, эффект слабеет и может наступить неудача лечения. После отмены индуктора ферментов остается больше еще некоторое время, поэтому взаимодействие не кончается в день отмены.

Ингибирование может проявиться быстро: фермент уже есть, его только блокировали. Циметидин, ряд азольных противогрибковых средств и некоторые фторхинолоны тормозят микросомальные ферменты и способны усилить и удлинить действие других лекарств, вплоть до токсичности. Сок грейпфрута тормозит кишечный CYP3A4 фуранокумаринами и повышает биодоступность части его субстратов. Это пищевое взаимодействие, а не «вред любого цитрусового».

Курение часто ускоряет метаболизм субстратов CYP1A2. Индуктором здесь выступают прежде всего полициклические углеводороды дыма, а не обязательно сам никотин. Поэтому пластырь с никотином и сигаретный дым не равноценны как индукторы. Этанол тоже нельзя описать одной фразой. Острый прием усиливает угнетение центральной нервной системы другими средствами и может замедлять их метаболизм. Хроническое употребление способно индуцировать ферменты, в том числе CYP2E1, и менять выносливость к некоторым веществам. Направление взаимодействия зависит от того, разовый это прием или длительное употребление.

Индукция и ингибирование объясняют, почему при неизменной дозе эффект со временем слабеет или внезапно усиливается. Это уже мост к толерантности, кумуляции и комбинированному действию.

06Выведение и фармакокинетические параметры

Экскреция — удаление вещества или его метаболитов из организма. Элиминация шире: это все процессы, которые уменьшают количество активного вещества, то есть биотрансформация плюс экскреция. Вещество может исчезнуть из плазмы как действующее начало, еще оставаясь в организме в виде метаболита. И наоборот, неизмененное вещество может покидать организм через почку, не пройдя метаболизм. Путать элиминацию с «выведением только почками» нельзя.

Почка

Почка — главный орган экскреции для большинства веществ. Работают три механизма, и они не заменяют друг друга.

Клубочковая фильтрация пассивно пропускает свободные мелкие молекулы. Связанная с белком фракция не фильтруется: белок через клубочковый фильтр не проходит. Поэтому высокая связь с альбумином сама по себе замедляет фильтрационное выведение, хотя секреция может идти отдельно.

Канальцевая секреция — активный перенос в проксимальном канальце против градиента. Для органических кислот и органических оснований есть свои системы переносчиков. Два вещества одной системы конкурируют. Классический пример — пробенецид и пенициллины: конкуренция за секрецию замедляет выведение пенициллина и удлиняет его пребывание в организме. Это фармакокинетическое взаимодействие, а не общий рецептор.

Канальцевая реабсорбция в дистальных отделах идет в основном пассивной диффузией. Реабсорбируется липофильная неионизированная форма. Ионизированная остается в просвете и уходит с мочой. Отсюда правило pH. Слабая кислота в щелочной моче сильнее ионизирована, меньше реабсорбируется и быстрее выводится. Слабое основание быстрее выводится с кислой мочой. Подщелачивание мочи поэтому используют как принцип ускорения выведения слабых кислот при отравлении. Подкисление для слабых оснований описано в учебниках, но на практике его применяют осторожнее. Механизм на экзамене важнее рецепта ощелачивания.

При почечной недостаточности экскреция падает. Обычная доза, рассчитанная на здоровую почку, накапливается и становится токсической. Гипоальбуминемия одновременно увеличивает свободную фракцию. Дозу веществ с почечным путем выведения снижают или удлиняют интервал не «на всякий случай», а потому что клиренс упал.

Другие пути и кругооборот

Печень выводит ряд веществ и конъюгатов с желчью. В кишке бактериальные ферменты могут отщепить конъюгат, и исходное вещество всасывается снова. Это энтерогепатическая циркуляция. Она удлиняет присутствие вещества в организме и объясняет, почему действие иногда продолжается дольше, чем ждут по одной почечной экскреции. Прерывание кругооборота, например связывание в просвете кишки, способно ускорить реальное удаление.

С калом уходят в основном вещества, которые не всосались. Через легкие выходят газы, пары средств для наркоза и часть этанола. Со слюной выводятся, в частности, йодиды. Для грудного ребенка клинически значим переход вещества в молоко. Потовые и сальные железы для большинства лекарств — малый путь, и строить на них режим дозирования не нужно.

Клиренс, период полуэлиминации и порядок кинетики

Клиренс — объем плазмы, полностью освобождаемый от вещества за единицу времени. Общий клиренс складывается из почечного, печеночного и остальных. Это главный параметр, который связывает скорость введения с концентрацией. Поддерживающая скорость введения примерно равна клиренсу, умноженному на целевую концентрацию, с поправкой на биодоступность. Если клиренс упал, та же скорость введения поднимет концентрацию.

Период полуэлиминации, t½, — время, за которое концентрация в плазме снижается вдвое. В простой модели первого порядка он связан с объемом распределения и клиренсом: чем больше объем и чем меньше клиренс, тем длиннее период. В справочниках обычно приводят конечный, терминальный период. У вещества с несколькими фазами есть еще быстрое распределение. Эффект может кончиться в фазе распределения, как у тиопентала, задолго до терминального периода. Поэтому t½ не равен времени действия после одной дозы.

При кинетике первого порядка за единицу времени выводится постоянная доля оставшегося вещества. Период полуэлиминации не зависит от концентрации. За один период остается 50%, за два — 25%, за три — 12,5%, за четыре — около 6%. При кинетике нулевого порядка за единицу времени выводится постоянное количество, а не доля. Фермент насыщен. Период полуэлиминации уже не постоянен: чем выше концентрация, тем относительно дольше она держится. Небольшое увеличение дозы может дать непропорциональный рост концентрации. Классический пример в обычном диапазоне доз — этанол. Фенитоин и салицилаты переходят к насыщаемой кинетике при высоких концентрациях, а не при любой дозе.

Равновесие, насыщающая и поддерживающая дозы

При повторном введении с постоянной скоростью наступает равновесная концентрация: за интервал в организм поступает столько же, сколько элиминируется. Пока равновесие не достигнуто, концентрация от приема к приему растет. Это и есть материальная основа кумуляции. При кинетике первого порядка за один период полуэлиминации достигается около половины будущего равновесия, за два — около 75%, за три — около 88%, за четыре — около 94%. Фраза «равновесие примерно через четыре периода полуэлиминации» — следствие этой арифметики, а не отдельная клиническая константа. Пять периодов доводят долю еще ближе к пределу, но качественно картина уже ясна после четырех.

Если период длинный, ждать четыре периода клинически нельзя. Тогда дают насыщающую дозу, которая заполняет объем распределения до нужной концентрации, а дальше поддерживающей дозой только возмещают клиренс. Насыщающая доза зависит прежде всего от объема распределения и биодоступности, поддерживающая — от клиренса. Период полуэлиминации говорит, как часто колебаться будет концентрация и как долго ждать равновесия, но сам по себе не задает величину поддерживающей дозы. Это главное количественное различение экзамена.

Короткий интервал относительно периода дает малое колебание между пиком и спадом, но и большее накопление, если разовую дозу не уменьшить. Длинный интервал дает глубокий спад к концу интервала. Делить суточную дозу на много приемов или давать ее одним приемом — это выбор между колебанием концентрации и удобством, а не вопрос «какая цифра красивее».

07Фармакодинамика: мишени и виды действия

Фармакодинамика изучает, как лекарство меняет организм: где находится мишень, какой сигнал возникает после связывания, какая функция усиливается или ослабевает и какой из эффектов является целью лечения. Локализация действия и механизм — не одно и то же. Локализация отвечает, где эффект возникает. Механизм отвечает, за счет какого молекулярного события он возникает.

Мишени, которые не являются рецепторами

Не каждое лекарство обязано иметь рецептор. Физический механизм использует свойство самого вещества. Активированный уголь удерживает на своей поверхности яды и лекарства: это адсорбция, а не всасывание угля в кровь. Осмотические средства удерживают воду в просвете. Прямое химическое взаимодействие меняет молекулу или ион без рецептора. Антацид нейтрализует соляную кислоту. Комплексообразователь, например унитиол, связывает ионы тяжелых металлов в менее токсичный комплекс, который выводится с мочой.

Мембранный механизм меняет ионные токи и мембранный потенциал. Так действуют многие местные анестетики и антиаритмические средства: блок натриевого канала не дает потенциалу действия распространяться. Ферментативный механизм активирует или угнетает фермент. Ингибиторы холинэстеразы сохраняют ацетилхолин, ингибиторы моноаминоксидазы сохраняют моноамины, блокаторы протонной помпы выключают секрецию кислоты. Антиметаболит похож на естественный субстрат и занимает его место: сульфаниламиды конкурируют с парааминобензойной кислотой на пути синтеза фолата у чувствительных микроорганизмов. Транспортеры — отдельная мишень. Сердечные гликозиды тормозят Na+/K+-АТФазу. Ингибиторы обратного захвата моноаминов повышают их концентрацию в синаптической щели.

Эти примеры нужны не как список частной фармакологии, а как доказательство, что «механизм» шире рецептора. Если на экзамене спросить, почему уголь не является антагонистом рецептора, ответ в том, что он уменьшает всасывание физическим связыванием в просвете, не занимая мишень в ткани.

Рецептор и четыре способа передать сигнал

Рецептор — макромолекула с избирательной чувствительностью к определенным химическим структурам. Медиатор или лекарство связывается с ней и запускает изменение функции клетки. Избирательность относительна: при высокой концентрации вещество начинает занимать и другие мишени.

Рецепторы-каналы, ионотропные, дают самый быстрый ответ. Никотиновый холинорецептор после связывания ацетилхолина открывает катионный канал. Входит натрий, мембрана деполяризуется, возникает потенциал действия. В скелетной мышце эта деполяризация запускает электромеханическое сопряжение и выход кальция из саркоплазматического ретикулума, то есть сокращение. Нервный и мышечный типы рецептора различаются расположением и субъединицами, поэтому одни вещества предпочтительно действуют на ганглии и центральную нервную систему, другие — на нервно-мышечный синапс. ГАМК-А-рецептор устроен иначе по иону: его канал пропускает хлор, мембрана гиперполяризуется или стабилизируется, нейрон труднее возбудить. Бензодиазепины и барбитураты связываются не с тем же участком, что ГАМК, а аллостерически усиливают тормозной сигнал. Поэтому они не просто «тоже тормозят мозг», а модулируют конкретный рецептор.

Рецепторы, сопряженные с G-белком, работают медленнее канала, но усиливают сигнал через фермент. Белок состоит из субъединиц и в зависимости от типа включает или выключает эффектор. Gs активирует аденилатциклазу, растет цАМФ и включается протеинкиназа A. Gi аденилатциклазу тормозит, цАМФ падает; тот же путь может открывать калиевые каналы. Gq активирует фосфолипазу C. Фосфатидилинозитолдифосфат расщепляется на инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Инозитолтрифосфат выпускает кальций из внутриклеточных запасов, диацилглицерол включает протеинкиназу C.

Отсюда конкретные связи, которые часто путают. β1-рецептор сердца сопряжен с Gs: рост цАМФ увеличивает вход кальция и силу сокращения. β2-рецептор тоже сопряжен с Gs, но в гладкой мышце один из важных путей расслабления состоит в том, что протеинкиназа A фосфорилирует киназу легких цепей миозина и снижает ее активность. Вклад дают и другие механизмы, в том числе калиевые каналы и удаление кальция. Один и тот же вторичный посредник дает разный итог, потому что субстраты киназы в клетках разные. α1-рецептор сопряжен с Gq, а не с Gs: растет кальций, гладкая мышца сосудов сокращается. α2-рецептор сопряжен с Gi; на пресинаптической мембране он уменьшает выброс норадреналина, это отрицательная обратная связь. M3-холинорецептор сопряжен с Gq и через кальций сокращает гладкую мышцу и усиливает секрецию. M2-холинорецептор сердца сопряжен с Gi: падает цАМФ, открываются калиевые каналы, замедляются частота и проведение. Называть α1-путь Gs-путем нельзя: это меняет весь вторичный посредник.

Рецепторы с собственной ферментативной активностью передают сигнал еще иначе. У рецепторных тирозинкиназ, к которым относится рецептор инсулина, наружная часть узнает лиганд, внутренняя фосфорилирует белки. Эффект часто связан с метаболизмом и транскрипцией и развивается медленнее, чем открытие канала. Оксид азота действует не как типичный мембранный лиганд: он активирует растворимую гуанилатциклазу, растет цГМФ, и гладкая мышца расслабляется. Это пример мишени-фермента и вторичного посредника, а не повод смешивать его с рецептором инсулина.

Внутриклеточные рецепторы предназначены для липофильных регуляторов, которые сами проходят мембрану: стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы, витамин D. Комплекс с рецептором меняет транскрипцию и синтез белков. Поэтому эффект начинается через часы, а не через секунды, и после отмены держится, пока живут уже синтезированные белки. Ждать от глюкокортикоида скорости адреналина бессмысленно: у них разные мишени и разная цепь.

Цепь в любом случае читается одинаково: лиганд → мишень → первичный молекулярный сдвиг → вторичные посредники или транскрипция → изменение функции → клинический эффект. Если выпал средний шаг, ответ превращается в запоминание стрелок без причины.

Агонист, антагонист и близкие понятия

Аффинитет — способность связываться с рецептором. Внутренняя активность — способность активировать его после связывания. Это не синонимы. Антагонист может связываться очень прочно и при этом ничего не включать.

Полный агонист имеет аффинитет и высокую внутреннюю активность. Антагонист имеет аффинитет и практически не имеет внутренней активности, поэтому сам эффекта не дает, но мешает агонисту. Частичный агонист связывается и активирует рецептор, но потолок его эффекта ниже, чем у полного агониста. В присутствии полного агониста он занимает рецепторы и снижает общий ответ, то есть ведет себя как антагонист, хотя сам по себе агонист. Агонист-антагонист — другое явление: на один подтип рецепторов вещество действует как агонист, на другой — как антагонист. Налбуфин стимулирует κ-опиоидные рецепторы и блокирует μ-рецепторы, поэтому анальгезия есть, а часть μ-эффектов слабее. Путать его с частичным агонистом одного рецептора нельзя. Обратный агонист снижает собственную, конститутивную активность рецептора. Для классического экзамена достаточно знать, что это не то же самое, что нейтральный антагонист, который только мешает агонисту и сам базальную активность не снижает.

Виды действия

Главное действие — то, ради которого вещество назначают. Побочное возникает в терапевтических дозах, но целью не является. Атропин в терапевтической дозе может быть нужен как спазмолитик, а сухость во рту и тахикардия оказываются побочными, хотя механизм тот же: блокада M-холинорецепторов в других органах. Побочное действие поэтому часто предсказуемо из механизма, а не является случайностью.

Местное действие развивается до всасывания в кровь, например на коже или слизистой. Резорбтивное, системное, развивается после попадания в кровь. Местная форма не гарантирует только местного действия: липофильное вещество со слизистой или поврежденной кожи всасывается.

Прямое действие — результат контакта вещества с мишенью того органа, чья функция изменилась. Косвенное возникает вторично, потому что изменился другой орган. Сердечный гликозид прямо усиливает сокращение миокарда; диурез затем растет потому, что улучшилось кровообращение, а не потому что гликозид является мочегонным средством канальца. Рефлекторное действие — частный случай косвенного: вещество раздражает чувствительные окончания, а функция меняется через рефлекс. Раздражающие средства могут расширять сосуды кожи через такой путь, не блокируя сосудистые рецепторы в самой коже.

Избирательное действие в терапевтических дозах предпочтительно затрагивает одну мишень или одну систему. Избирательность относительна и при повышении дозы теряется: вещество начинает занимать родственные рецепторы. Неизбирательное действие затрагивает много мишеней уже в обычных дозах. Обратимое связывание распадается, и функция возвращается. Необратимое выключает структуру надолго, иногда ковалентной связью, как ацетилирование циклооксигеназы тромбоцита ацетилсалициловой кислотой. Функция тогда возвращается не после выведения вещества, а после синтеза нового белка или появления новых клеток.

Конечный сдвиг функции в учебной традиции сводят к нескольким результатам: поднять сниженную функцию до нормы, поднять ее выше нормы, снизить повышенную до нормы, снизить ниже нормы или практически прекратить. Это педагогическая схема направления эффекта, а не молекулярная классификация. Она помогает не путать «успокоить» и «парализовать», но не заменяет механизм.

08Количественная оценка и виды доз

Доза — количество вещества, введенное в организм и способное вызвать фармакологический эффект. Ее выражают в единицах массы или объема, а для части веществ биологического происхождения с непостоянной химической активностью — в единицах действия. Доза на входе не равна концентрации у рецептора. Между ними стоят биодоступность, распределение, связывание и элиминация. Поэтому «увеличить дозу вдвое» не всегда означает «удвоить эффект».

Две кривые «доза — эффект»

Градуальная кривая описывает одного человека или одну систему: по оси доз — величина, по оси эффекта — его интенсивность, от нуля до максимума. На ней видны порог, наклон и потолок. Квантильная кривая описывает популяцию по принципу «есть или нет»: какая доля объектов достигла заранее заданного эффекта, например сна, обезболивания или гибели. Из нее получают дозы, действующие у 50% объектов. Путать высоту эффекта у одного больного с долей ответивших в группе нельзя: ED50 — популяционный показатель, а не «половина максимального эффекта у этого пациента».

Активность, или potency, — какая доза нужна, чтобы получить эффект. На графике это положение кривой по горизонтали. Чем левее кривая, тем вещество активнее в этом смысле: эффект наступает от меньшей дозы. Эффективность, Emax, — максимальный достижимый эффект, высота кривой. Вещество может быть очень активным и при этом иметь низкий потолок. Частичный агонист как раз активен в связывании, но его Emax ниже, чем у полного агониста. Более активное вещество не обязательно более эффективное. На экзамене эти слова не меняют местами.

Конкурентный антагонист занимает тот же участок, что агонист, но не активирует рецептор. Пока связь обратима, избыток агониста вытесняет антагониста. Кривая агониста сдвигается вправо параллельно, максимум сохраняется. Нужна большая доза агониста для того же эффекта. Неконкурентный антагонист связывается с другим участком или необратимо выключает рецептор. Дополнительный агонист не восстанавливает все рецепторы, максимум эффекта падает, сдвиг не сводится к параллельному переносу. В части конспектов «неконкурентным» называют любое противодействие не через один и тот же рецептор, включая физиологический антагонизм. Для количественной кривой это разные вещи. Физиологический антагонист действует на другую мишень и дает противоположный эффект. Неконкурентный в строгом смысле портит максимум кривой того же агониста.

Лечебные, токсические и расчетные дозы

По времени различают разовую дозу на один прием, суточную на 24 часа и курсовую на весь курс. По силе эффекта различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Минимальная терапевтическая, пороговая, — наименьшее количество, с которого появляется нужный эффект. Средняя терапевтическая — доза, которая у большинства больных дает лечебный эффект без токсических проявлений; обычно назначают именно ее. В пособиях ее иногда оценивают как долю высшей, около половины или трети. Это учебный ориентир, а не закон для каждого препарата. Высшая терапевтическая — наибольшая доза, которую еще относят к лечебным. Для ядовитых и сильнодействующих веществ фармакопея закрепляет высшие разовые и суточные дозы. Их превышение не является обычным дозированием. Токсическая доза вызывает повреждение. Летальная приводит к гибели. Минимальная, средняя и летальная токсические дозы описывают уже вред, а не лечение.

ED50 — доза, дающая заданный эффект у 50% объектов. TD50 — доза, дающая заданный токсический эффект у 50%. LD50 — доза, вызывающая гибель 50% экспериментальных животных. Это статистические точки квантильных кривых, а не назначения больному.

Широта терапевтического действия в учебной схеме — диапазон от минимальной терапевтической до минимальной токсической дозы. Чем он больше, тем свободнее можно подбирать индивидуальную дозу, не входя в токсическую зону. Практически безопасность обсуждают и по запасу между рабочей терапевтической дозой и началом токсических эффектов, потому что минимальную терапевтическую используют редко.

Терапевтический индекс — отношение токсической или летальной дозы к эффективной. В экспериментальной фармакологии его часто считают как LD50/ED50. В клинических пособиях — как TD50/ED50. Это не одна и та же формула: гибель животного и токсический эффект у человека не взаимозаменяемы. Чем индекс больше, тем дальше токсическая точка от эффективной. Единого порога «безопасен, если индекс больше такого-то числа» нет, и число из одного пособия не стоит заучивать как закон. Узкая широта и низкий индекс означают одно клиническое следствие: концентрация легко уходит из лечебной зоны в токсическую, поэтому таким веществам, как сердечные гликозиды, нужен особенно точный режим и нередко контроль концентрации. Конкретное значение индекса у отдельного препарата зависит от способа расчета и в ответ без источника не подставляется.

Насыщающая, поддерживающая и ударная

Насыщающая доза быстро создает в организме концентрацию, которую иначе пришлось бы ждать несколько периодов полуэлиминации. Поддерживающая возмещает то, что за это время элиминировало, и удерживает равновесие. Их нельзя менять местами: большая поддерживающая доза при длинном периоде полуэлиминации приведет к накоплению, а одна только насыщающая без поддержки даст спад.

Ударную дозу часть учебников считает синонимом насыщающей. Другие, в том числе ряд учебных пособий, оставляют ударной дозе отдельный смысл: доза, которая нужна, чтобы конкурировать с эндогенным субстратом, как ударная доза сульфаниламида конкурирует с парааминобензойной кислотой. Если преподаватель различает эти слова, насыщающая относится к заполнению объема распределения, а ударная — к конкуренции за субстрат. Если не различает, оба слова означают начальную дозу больше поддерживающей. В ответе стоит коротко назвать оба употребления, а не спорить с одним из них как с ошибкой.

Дозу меняют не только «по килограмму». У ребенка простое пропорциональное уменьшение взрослой дозы по возрасту ненадежно: печень, почки, вода тела и барьеры не являются уменьшенной копией взрослых. У пожилого человека та же причина работает в другую сторону. Как именно возраст меняет кинетику, разобрано среди факторов действия. Исторические формулы пересчета по возрасту в современное дозирование не годятся.

09Факторы, изменяющие действие лекарства

Одна и та же доза не обязана дать один и тот же эффект. Изменение возникает на двух уровнях. Можно изменить концентрацию у мишени, то есть фармакокинетику. Можно изменить чувствительность самой мишени, то есть фармакодинамику. Часто работают оба уровня сразу. Сводить индивидуальную реакцию к одному «особенному организму» без механизма — слабый ответ.

Свойства вещества и способ введения

Растворимость решает, дойдет ли вещество до мишени. Растворимые соли бария ядовиты, а нерастворимый сульфат бария используют как контраст именно потому, что он не всасывается. Полярные молекулы плохо проходят липидные мембраны. Стереоизомеры могут резко различаться по активности: у пропранолола левовращающий изомер значительно активнее правовращающего, хотя брутто-формула одна. Точный коэффициент в разных источниках не совпадает, важен сам факт, что изомер — не безразличная примесь. Замена N-метильной группы на аллильную в ряду опиоидов способна превратить агонист в антагонист, как у налоксона.

Лекарственная форма меняет скорость высвобождения. Путь меняет биодоступность и начало эффекта. Доза меняет занятость рецепторов только до потолка кривой: выше Emax эффект той же мишени не растет, зато появляются другие мишени и токсичность. Длительность курса включает индукцию ферментов, десенситизацию рецепторов и накопление. Это уже явления повторного введения, но запускает их режим применения.

Возраст и состав тела

У новорожденного и ребенка раннего возраста микросомальные ферменты печени еще незрелы, почки выводят хуже, доля воды в теле выше, доля жира ниже, связь с белками плазмы слабее, а гематоэнцефалический барьер проницаемее. Кожа тоньше и обильнее кровоснабжается, поэтому местное нанесение липофильного вещества легче дает общий эффект. Свободная фракция выше, разрушение и выведение медленнее, в мозг проникает относительно больше. Отсюда не «маленькая доза взрослого», а отдельный режим: риск нежелательных эффектов выше именно из-за незрелости элиминации и барьеров.

У пожилого человека печеночный метаболизм снижается из-за уменьшения массы печени и печеночного кровотока, почечная экскреция падает, воды в теле меньше, жира больше, альбумина часто меньше. Липофильное вещество распределяется шире и дольше задерживается. Свободная фракция растет. Центральная нервная система и сердечно-сосудистая система нередко чувствительнее к тем же концентрациям. Поэтому обычная взрослая доза может стать и кинетически, и динамически избыточной. Это не обязательный закон для каждого препарата, но типичный сдвиг, который нужно проверять.

Пол сам по себе редко является главным фактором. Различия элиминации отдельных веществ есть, но правило «мужчины всегда выводят быстрее, потому что гормоны активируют печень» переносит на человека в основном экспериментальные данные и как универсальное неверно. Беременность важнее абстрактного «пола». Объем крови и клубочковая фильтрация меняются, часть веществ проходит к плоду, а плод и новорожденный уязвимы качественно иначе, чем взрослый. При лактации вещество в молоке становится дозой для ребенка.

Болезнь

Цирроз и другие тяжелые поражения печени замедляют метаболизм веществ с высоким печеночным извлечением и могут удлинять их эффект. Одновременно падает синтез альбумина. Почечная недостаточность бьет по экскреции и тоже часто сопровождается гипоальбуминемией. Сердечная недостаточность и шок уменьшают органный кровоток: всасывание из мышцы ненадежно, доставка к печени и почке падает, объем распределения меняется. Болезнь желудочно-кишечного тракта меняет pH, моторику и поверхность всасывания. Воспаление и гипоксия меняют pH тканей и могут менять захват слабых кислот и оснований.

Эти сдвиги объясняют, почему «средняя терапевтическая доза» — свойство популяции, а не личное обещание. У больного с двумя нарушенными путями элиминации средняя доза может быть токсической.

Генетика

Фармакогенетика изучает наследственные различия ответа на лекарство. Меняться может и кинетика, если вариант касается фермента или транспортера, и динамика, если вариант касается самой мишени.

Большинство людей — обычные, экстенсивные метаболизаторы данного фермента. Медленные метаболизаторы накапливают вещество и чаще получают концентрационно-зависимую токсичность, если вещество само активно. Быстрые и сверхбыстрые могут не достичь лечебной концентрации активного вещества или, наоборот, слишком быстро образовать активный метаболит пролекарства. Для кодеина сверхбыстрый CYP2D6 опасен именно образованием морфина, а медленный CYP2D6 опасен отсутствием эффекта. Направление риска зависит от того, активен родитель или метаболит.

Классические примеры идиосинкразии, то есть генетически атипичной реакции, возможной уже при первом введении, таковы. При наследственно низкой активности бутирилхолинэстеразы суксаметоний не гидролизуется за обычные минуты, и апноэ длится часы. Точные минуты в пособиях расходятся, поэтому заучивают порядок времени, а не одну пару чисел. При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцит плохо противостоит окислительному стрессу. Оксиданты, классически примахин, ряд сульфаниламидов и нитрофуранов, вызывают гемолиз. Полный список небезопасных веществ в источниках не одинаков, а тяжесть обычно больше у гемизиготных мужчин, хотя женщины тоже могут пострадать. Злокачественная гипертермия при ингаляционных анестетиках и суксаметонии связана прежде всего с мутацией рианодинового рецептора: кальций выходит из саркоплазматического ретикулума неконтролируемо. Не каждый анестетик из старых списков является таким же установленным триггером.

Мутация самой мишени меняет динамику при нормальной концентрации. Вариант β2-адренорецептора может ослабить бронхолитический ответ на агонист. Это уже не «плохо всосалось», а другая мишень.

Ритмы, еда и привычки

Хронофармакология изучает зависимость эффекта от времени введения и влияние лекарств на биологические ритмы. В течение суток меняются секреция и pH желудка, активность печеночных ферментов, почечное выведение, уровень гормонов и чувствительность рецепторов. Поэтому одна доза утром и вечером кинетически и динамически не обязана быть одинаковой. Практический пример, который устойчиво используют в учебе, — глюкокортикоиды: значительную часть суточной дозы часто дают утром, чтобы приблизиться к естественному пику кортизола и меньше подавлять собственную продукцию. Конкретная схема зависит от показания. Универсального часа для всех гипотензивных средств нет: время подбирают по ритму того процесса, который лечат, а не по одной схеме из старого примера.

Еда чаще замедляет и уменьшает всасывание, но для части липофильных веществ жирная пища всасывание увеличивает. Кальций, железо и магний образуют невсасывающиеся комплексы с тетрациклинами. Анионообменные смолы, например холестирамин, связывают в просвете другие вещества. Антацид повышает pH желудка и меняет всасывание слабых кислот и оснований. Это взаимодействия на входе, до всякого рецептора.

Курение через полициклические углеводороды дыма может ускорять метаболизм субстратов CYP1A2 и снижать их эффект. Острый алкоголь усиливает угнетение центральной нервной системы и не равен хронической индукции ферментов. Стресс и высокая чувствительность возбудимой нервной системы меняют заметность психотропного эффекта, но это уже динамический фон, а не другой клиренс.

10Нежелательные эффекты

Нежелательный эффект — вредная и непреднамеренная реакция на лекарство. В определении ВОЗ речь идет о дозах, которые обычно применяют для профилактики, диагностики или лечения. Учебная фармакология рядом с этим держит более широкую сетку: побочное действие терапевтических доз, токсическое повреждение при передозировке и особые реакции вроде аллергии. Передозировка не всегда входит в узкое определение нежелательной реакции, но на экзамене ее разбирают здесь же, потому что врач обязан отличить ее от аллергии. Частота таких реакций сильно зависит от группы и не сводится к одному проценту.

Побочное и токсическое

Побочное действие возникает в терапевтических дозах и не является целью. Часто это продолжение главного механизма в другом органе: холиноблокатор сушит рот, седативный антигистаминный препарат первого поколения вызывает сонливость, местный анестетик при всасывании дает резорбтивный эффект. Такое действие предсказуемо. Его уменьшают выбором более избирательного вещества, путем введения и режимом, а не ожидают, что «побочного не будет никогда».

Токсическое действие — повреждение органа или функции. Оно типично при абсолютной передозировке, при относительной передозировке из-за падения клиренса и при кумуляции. Чем выше концентрация, тем тяжелее эффект, хотя порог у людей разный. Отсюда гепатотоксичность большой дозы парацетамола, ототоксичность аминогликозидов, аритмии при избытке сердечных гликозидов. Токсичность дозозависима. Аллергия в классическом описании — нет. Это первый разрез, по которому их различают.

Отсроченный вред не всегда виден в день приема. Мутагенное действие повреждает генетический аппарат соматической или половой клетки. Канцерогенное способствует развитию опухоли, иногда через годы. Это не то же самое, что тератогенное действие: мутация и порог развития плода — разные исходы, хотя оба отсрочены.

Аллергия, псевдоаллергия и идиосинкразия

Аллергия — иммунная реакция на повторный контакт. Большинство лекарств — не полные антигены, а гаптены: они становятся антигеном, связавшись с белком. Нужна предшествующая сенсибилизация, поэтому классически реакция возникает не на самом первом контакте в жизни, а на повторном, включая скрытый прежний контакт. Тяжелая реакция возможна от дозы, которая для токсичности ничтожна. По иммунному механизму различают немедленный тип с IgE, вплоть до анафилаксии, цитотоксический тип, иммунокомплексный тип и замедленный тип с сенсибилизированными T-лимфоцитами. Для общей фармакологии важно не заучивать кожные пробы, а понять: это иммунная память, а не прямое продолжение лечебного механизма.

Псевдоаллергия, анафилактоидная реакция, внешне похожа на аллергию, но IgE и предшествующая сенсибилизация не обязательны. Вещество само высвобождает медиаторы тучных клеток. Реакция зависит от дозы и скорости введения. Типичный учебный пример — йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. Аллергический анамнез может быть пустым, и это не опровергает реакцию.

Идиосинкразия в учебном смысле — генетически обусловленная качественно необычная реакция, возможная при первом введении, чаще из-за ферментопатии. Дефицит бутирилхолинэстеразы и гемолиз при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — ее классические примеры. От аллергии ее отличает отсутствие иммунной сенсибилизации. Граница не абсолютна: часть реакций, которые клинически называют идиосинкразией, связана с HLA и иммунным механизмом. Если преподаватель держит классическое деление, идиосинкразия — врожденная ферментная непереносимость без периода сенсибилизации, аллергия — иммунный ответ после сенсибилизации.

Эмбрион и плод

Плацента не отменяет риск. Различают три исхода по сроку, и границы в неделях в источниках расходятся, потому что срок считают то от зачатия, то от последней менструации.

Эмбриотоксическое действие повреждает ранний зародыш, часто еще до завершения имплантации, и нередко заканчивается его гибелью. Тератогенное действие нарушает дифференцировку тканей в период органогенеза. В пособиях этот период обычно относят примерно к 3–8-й или 3–10-й неделе беременности. Исход — врожденный порок. Исторически установленный пример — фокомелия после талидомида. Андрогены способны вызывать маскулинизацию плода женского пола. Тетрациклины накапливаются в костях и зубах плода и нарушают их развитие. Фетотоксическое действие — реакция уже сформированного плода: нарушение функции, а не ошибка закладки органа. Нестероидные противовоспалительные средства, в частности индометацин, в поздние сроки могут суживать артериальный проток. Аминогликозиды несут риск ототоксичности. Антитиреоидные средства могут вызвать зоб у плода. Антикоагулянты повышают риск кровотечения; варфарин, кроме того, тератогенен, и его нельзя описывать только как «любой антикоагулянт одинаково опасен на любом сроке».

Буквенные категории риска беременности старых инструкций не являются нынешним универсальным правилом назначения. Для экзамена важнее механизм и срок: гибель раннего зародыша, порог в органогенезе или функциональное повреждение зрелого плода.

Вторичные осложнения и современная классификация

Широко действующее противомикробное средство подавляет нормальную флору, которая сдерживала другие микроорганизмы. Размножаются устойчивые бактерии или грибы. Так возникают дисбиоз и суперинфекция. Это не аллергия на антибиотик и не прямое токсическое повреждение органа молекулой антибиотика, а следствие сдвига микробного сообщества. Необоснованно широкий спектр увеличивает этот риск.

В клинической литературе реакции группируют по Edwards и Aronson, Lancet, 2000. Тип A, augmented, — дозозависимое усиление известного фармакологического действия, частое и относительно предсказуемое: брадикардия от β-адреноблокатора, гипогликемия от инсулина. Тип B, bizarre, — не выводится из обычного механизма, редкий и менее предсказуемый: аллергия, часть идиосинкразий. Тип C, chronic, — связан с длительностью и накопленной дозой: подавление коры надпочечников при долгом приеме глюкокортикоида. Тип D, delayed, — отсроченный: тератогенность, канцерогенность. Тип E, end of use, — реакция на отмену. Тип F, failure, — неудача терапии, в том числе из-за взаимодействия или устойчивости микроорганизма.

Часть региональных пособий сжимает мониторинговую схему до четырех типов A–D и помещает толерантность, зависимость и синдром отмены в тип C, а мутагенность и канцерогенность в тип D. Это не та же таблица, что в статье 2000 года. На экзамене, если просят классификацию ВОЗ или Lancet, называют шесть типов A–F. Если просят учебный перечень, называют побочное, токсическое, аллергическое, идиосинкразию, тератогенное, эмбриотоксическое, фетотоксическое, мутагенное, канцерогенное и последствия повторного приема. Оба перечня отвечают на разные формулировки вопроса.

11Повторное введение: кумуляция, толерантность, зависимость

Однократное введение типично для неотложной помощи. Большинство курсов повторные. Повтор меняет и количество вещества, и чувствительность мишеней. Четыре исхода нужно держать раздельно: вещества стало больше, эффекта стало меньше, эффекта стало больше, без вещества организму плохо. Это кумуляция, толерантность, сенситизация и зависимость. Они могут сочетаться у одного препарата, но не являются синонимами.

Кумуляция

Кумуляция — накопление вещества или его эффекта при повторном введении.

Материальная кумуляция — накопление самих молекул. Она вероятна, когда интервал введения короток относительно периода полуэлиминации, связь с тканями прочная, а клиренс мал. Каждая новая доза приходит раньше, чем ушла предыдущая, и концентрация ползет к равновесию, а при слишком большой поддерживающей дозе — выше лечебной зоны. Классические учебные примеры — сердечные гликозиды и вещества с медленной элиминацией. Опасность конкретна: токсический эффект нарастает без повышения разовой дозы в рецепте. Врач видит «ту же дозу», а в организме доза уже другая.

Функциональная кумуляция — накопление эффекта при том, что само вещество уже ушло. Так бывает, если мишень выключена надолго. Ацетилсалициловая кислота быстро выводится, но необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцита. Антиагрегантный эффект живет, пока не появятся новые тромбоциты. Ингибитор холинэстеразы может надолго выключить фермент, и холинергический эффект суммируется от дозы к дозе не потому, что молекулы лежат в жире. Учебники приводят и нарастающее поражение центральной нервной системы при алкоголизме как функциональную кумуляцию: этанол окисляется, а повреждение остается. Патогенез алкоголизма шире одной кумуляции, поэтому этот пример годится как иллюстрация принципа, а не как полное объяснение болезни.

Материальная кумуляция лечится паузой, снижением поддерживающей дозы и учетом клиренса. Функциональная не исчезает только от того, что концентрация в плазме стала нулевой.

Толерантность и тахифилаксия

Толерантность, или привыкание, — постепенное ослабление эффекта при повторном применении, из-за чего для прежнего эффекта нужна большая доза. Механизмов несколько, и один из них не отменяет остальные.

Фармакокинетическая толерантность возникает, когда вещество индуцирует собственные ферменты разрушения. Концентрация падает при той же дозе. Фармакодинамическая толерантность возникает, когда рецепторов становится меньше, они десенситизируются или включаются гомеостатические контуры, которые компенсируют сдвиг. Сосудорасширяющее средство снижает давление, а задержка жидкости, учащение сердцебиения и другие контуры частично возвращают его. Поведенческая толерантность означает, что человек научается компенсировать эффект; для экзамена достаточно знать, что не всякая толерантность видна в пробирке с ферментом.

Толерантность часто распространяется на вещества той же группы и того же механизма. Это перекрестная толерантность. Преодолеть ее бесконечным повышением той же дозы трудно и опасно: токсичность может расти быстрее, чем лечебный эффект. Если причина — индукция ферментов, логичнее вещество с другим путем разрушения. Если причина — компенсация одного контура, иногда помогает комбинация с другим механизмом, но уже как осознанное комбинированное действие, а не как автоматическое усиление дозы.

Тахифилаксия — очень быстрая толерантность, при повторных введениях с коротким интервалом, от минут до первых доз, а не за недели курса. Классический пример — эфедрин. Он высвобождает норадреналин из окончаний. Повторное введение застает опустевший запас медиатора, и прессорный эффект падает, хотя рецепторы сосудов на месте. Прямой агонист в той же ситуации так быстро не «пустеет». Толерантность к нитратам развивается иначе и медленнее, при длительной непрерывной экспозиции, и не сводится к опустошению депо норадреналина. Называть любой ослабевший эффект тахифилаксией нельзя: слово зарезервировано за быстрым вариантом.

Реже при повторении эффект не слабеет, а усиливается. Это сенситизация, противоположность толерантности. Ее не смешивают с кумуляцией: при сенситизации может расти ответ на ту же концентрацию, а не только концентрация.

Зависимость, отмена и рикошет

Лекарственная зависимость — состояние, при котором вещество занимает такое место в регуляции, что человек продолжает прием, а лишение вызывает страдание или полом функции. Психическая зависимость — тяга, потребность повторить эйфорию или убрать тревогу, дисфорию, страх. Вещество не обязательно встроено в обмен так, чтобы отмена ломала вегетатику. Физическая зависимость означает адаптацию, при которой резкая отмена дает абстиненцию, синдром отмены: тревогу, бессонницу, колебания давления, боли, тошноту, а для части веществ и угрожающие расстройства. Выраженная абстиненция типична для опиоидов, алкоголя и бензодиазепинов. У психостимуляторов на первый план чаще выходит психическая зависимость, хотя синдром отмены тоже описывают. Неверно утверждать, что любое вещество зависимости дает одну и ту же «ломку».

Один из механизмов физической зависимости опиоидов состоит в том, что постоянная стимуляция рецепторов снижает эндогенную опиоидную регуляцию и меняет внутриклеточные каскады. После отмены нет ни введенного вещества, ни прежней эндогенной компенсации. Это не единственный механизм, и формулировать его как полное объяснение любой зависимости нельзя.

Перекрестная зависимость означает, что другое вещество той же группы может снять абстиненцию. На этом основана сама возможность замещения при отмене, но конкретные схемы замещения — уже частная и клиническая тема.

Синдром отмены шире наркотической абстиненции. Он возникает и после резкого прекращения обычной патогенетической терапии, например β-адреноблокатора или нитрата, и после отмены вещества, которое подавило собственную продукцию гормона. Длительный прием глюкокортикоида тормозит гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Своих гормонов мало, экзогенный только что отменили, и развивается недостаточность. Предупреждение — постепенная отмена, а не героический обрыв в один день.

Синдром рикошета, феномен отдачи, — разновидность реакции на отмену, при которой подавленный процесс не просто возвращается, а сверхкомпенсируется. Симптом становится тяжелее, чем до лечения. Классический пример — подъем давления после резкой отмены клонидина. Рикошет не требует психической тяги и не равен зависимости в наркологическом смысле. Общее у них одно: регуляция успела перестроиться под присутствие вещества. Различие в том, что рикошет — это избыточный возврат подавленной функции, а абстиненция зависимости — более широкий синдром лишения.

Толерантность не доказывает зависимость: к нитратам развивается толерантность без наркотической тяги. Зависимость не доказывает материальную кумуляцию: абстиненция может начаться, когда концентрация уже падает. Кумуляция не есть привыкание: при кумуляции эффект обычно растет, при привыкании — падает. Эти три стрелки на экзамене рисуют отдельно.

12Комбинированное действие

Комбинацию назначают по двум честным причинам: усилить нужный эффект или получить его меньшими дозами каждого вещества, чтобы снизить дозозависимый вред. Иногда одно вещество защищает от побочного эффекта другого. Обратная сторона — несовместимость: ослабление лечебного эффекта, усиление вреда или появление новой токсичности. Полипрагмазия — не наука комбинации, а необоснованное нагромождение средств. Риск вредного взаимодействия растет с числом препаратов, но конкретные проценты из старых таблиц не являются законом и для ответа не нужны.

Взаимодействие делят на фармацевтическое и фармакологическое. Фармацевтическое происходит до поступления в организм: в одном шприце, флаконе или при хранении. Вещества выпадают в осадок, разрушаются или меняют форму. Пример из учебных пособий — эуфиллин в кислой среде с аскорбиновой кислотой: теофиллин может выпасть в осадок. Пациент не получил ни того механизма, который ждал врач, ни того, который описан в учебнике для каждого вещества по отдельности. Фармакологическое взаимодействие происходит в организме и бывает фармакокинетическим или фармакодинамическим.

Фармакокинетическое взаимодействие

Здесь меняется концентрация активного вещества, а уже концентрация меняет эффект.

На всасывании адсорбент, активированный уголь или холестирамин, связывает другое вещество в просвете. Тетрациклины образуют невсасывающиеся комплексы с кальцием, железом и магнием. Антацид меняет pH и сдвигает ионизацию. Ускорение перистальтики сокращает время контакта, замедление его увеличивает и может усилить местное раздражение. Это еще не антагонизм рецепторов: молекула просто не дошла.

На распределении возможна конкуренция за белок плазмы. Свободная фракция вытесненного вещества сразу растет. Как сказано в разделе о распределении, в равновесии этот рост часто гасится увеличением клиренса свободной фракции. Устойчивое усиление эффекта нужно искать дальше, в метаболизме и экскреции, а не останавливаться на альбумине.

На метаболизме индуктор снижает концентрацию субстрата и ослабляет эффект, иногда до неудачи лечения, как рифампицин ослабляет эффект гормональных контрацептивов. Ингибитор повышает концентрацию и может сделать лечебную дозу токсической. Аллопуринол тормозит разрушение меркаптопурина и усиливает его токсичность. Это тот же принцип, что индукция и ингибирование в биотрансформации, только теперь он назван взаимодействием двух назначенных веществ.

На экскреции конкуренция за канальцевую секрецию замедляет выведение. Пробенецид удлиняет пребывание пенициллина. Изменение pH мочи меняет реабсорбцию слабых кислот и оснований. Полезный вариант того же принципа — карбидопа с леводопой. Карбидопа тормозит периферическое декарбоксилирование, больше леводопы доходит до мозга, а периферических эффектов дофамина меньше. Комбинация усиливает нужный эффект не потому, что карбидопа сама стимулирует дофаминовые рецепторы мозга.

Синергизм

Синергизм — однонаправленное действие. Суммация, аддитивный эффект, означает, что общий эффект равен арифметической сумме эффектов: 1 + 1 = 2. Учебный пример — два средства для наркоза, действующих в одну сторону, например галотан и закись азота. В реальной анестезии сумма не всегда математически идеальна, но смысл термина именно в сложении, а не в сверхсложении. Потенцирование означает, что общий эффект больше суммы: 1 + 1 больше 2. Второе вещество может само почти не давать этого эффекта, но резко усиливать первое. Учебный пример — дроперидол, который усиливает обезболивание фентанилом при нейролептаналгезии. Потенцирование нельзя доказывать фразой «вместе сильнее». Сильнее каждого по отдельности бывает и простая сумма. Нужно сравнение с суммой.

Синергизм бывает прямым, если оба вещества действуют на один субстрат, и косвенным, если субстраты разные, а конечный результат общий. Два диуретика на разных отделах нефрона дают косвенный синергизм по диурезу. Прямой и косвенный описывают место действия. Суммация и потенцирование описывают величину. Это две разные оси, их не смешивают.

Смысл полезного синергизма — получить эффект дозами, каждая из которых ниже токсической для своего вещества. Если дозы не снижают, синергизм так же честно суммирует и вред.

Антагонизм

Антагонизм — ослабление эффекта одного вещества другим. Общий эффект меньше того, который дало бы первое вещество без второго.

Физический антагонизм основан на физическом связывании. Активированный уголь адсорбирует яд в кишечнике. Уголь не блокирует рецептор яда в ткани. Химический антагонизм — реакция с образованием неактивного или менее токсичного продукта. Антацид нейтрализует кислоту. Протамина сульфат инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия. Комплексообразователь связывает ионы металла. Эти два вида работают и как механизмы действия, и как антидоты. Их место — среда организма или просвет, а не рецептор.

Физиологический, или функциональный, антагонизм — противоположные эффекты через разные мишени. Адреналин и ацетилхолин действуют на сердце через разные рецепторы и в противоположную сторону. Такой антагонизм может быть двусторонним, когда каждое вещество ослабляет эффект другого, или односторонним, когда ослабление идет только в одну сторону. Он может быть прямым, на одном органе, или косвенным, через разные органы и системы. В части пособий действие на разные рецепторы одного органа называют функциональным, а действие на разные органы — физиологическим, и оба ошибочно ставят в графу «неконкурентный». Для ответа безопаснее так: физиологический антагонизм — разные мишени и противоположное направление; конкуренция за один рецептор сюда не входит.

Конкурентный антагонизм — борьба за один и тот же участок рецептора. Атропин и пилокарпин конкурируют за M-холинорецептор. При обратимой связи избыток агониста восстанавливает максимум, кривая сдвигается вправо. Неконкурентный антагонизм в количественной фармакологии снижает максимальный эффект, потому что часть рецепторов выключена аллостерически или необратимо и агонист их не отвоевывает. Если в билете слово «неконкурентный» использовано в широком учебном смысле «не за тот же рецептор», нужно явно сказать, какое определение имеется в виду, и не рисовать падение Emax там, где имеется в виду адреналин против ацетилхолина.

Синергоантагонизм — комбинация, в которой одни эффекты усиливаются, а другие ослабляются. Одним словом «синергизм» или «антагонизм» ее не описать. Так бывает, когда у веществ несколько мишеней, и по каждой итог свой.

Отдельно стоит антагонизм эффектов, который не выглядит как антидот. Бактерицидный пенициллин хорошо действует на делящиеся микробы. Бактериостатический тетрациклин подавляет синтез белка и деление. Вместе тетрациклин может ослабить эффект пенициллина. Это фармакодинамическое противодействие, а не осадок в шприце. Пример учебный: он не означает, что любая комбинация антибиотиков вредна, но показывает, почему «два антимикробных средства всегда сильнее одного» — ложная арифметика.

Комбинированное действие замыкает общую фармакологию. Путь и кинетика решают, какая концентрация возникнет. Динамика решает, что эта концентрация сделает с мишенью. Доза и факторы решают, попадет ли эффект в лечебную зону. Повторное введение сдвигает и концентрацию, и мишень. Второе вещество может вмешаться в любое звено этой цепи. Устный ответ силен не списком терминов, а умением показать, в каком именно звене возник сдвиг.

13На экзамене

14Частая ошибка